Osteoporosi

L’osteoporosi è una malattia caratterizzata da una progressiva riduzione della massa ossea e da una contemporanea alterazione della microarchitettura scheletrica che portano ad una perdita della resistenza dell’osso tale da andare incontro a fratture per traumi molto modesti.

Le fratture osteoporotiche, chiamate anche fratture da fragilità, avvengono prevalentemente a livello dei corpi vertebrali e del collo femorale. I fattori determinanti nella genesi delle fratture sono essenzialmente tre: la perdita di massa ossea, l’alterazione della microarchitettura scheletrica ed i traumi.

Il metabolismo osseo
L’osso è composto da una parte corticale esterna, dura, compatta, e da una parte interna trabecolare (o spugnosa). La parte corticale costituisce la porzione preponderante dello scheletro, rappresentando circa l’80% del peso di tutte le ossa; la parte trabecolare invece rappresenta il 20% dell’intero scheletro, ma è quella metabolicamente più attiva.

Nel corso della vita l’osso si rinnova continuamente in virtù di processi di riassorbimento e neoformazione, chiamati rimodellamento osseo, attraverso i quali l’osso vecchio viene sostituito da osso nuovo.
Il progressivo deterioramento della struttura scheletrica è un processo fisiologico che accompagna l’invecchiamento e che, nella donna, risulta accelerato nei primi anni dopo la menopausa. Esso rappresenta il risultato finale di uno squilibrio dei processi di rimodellamento osseo, con prevalenza, assoluta o relativa, del riassorbimento rispetto alla neoformazione.
Sia l’osso corticale che quello trabecolare subiscono l’invecchiamento, sebbene in modo diverso nei due sessi. L’osso trabecolare, nelle donne, subisce una perdita del 15-20% nei primi 5 anni dopo la menopausa e successivamente si attesta su una riduzione di circa l’1-2% annuo. Nell’uomo la perdita è lenta e graduale, circa dell’1% all’anno.

Il picco di massa ossea
La massa ossea raggiunge un picco attorno ai 30 anni di età, successivamente, dopo un periodo di plateau che dura pochi anni, inizia progressivamente a diminuire, tanto da diventare la metà a circa 80 anni. Nelle donne la perdita ossea è accelerata nei primi anni dopo la menopausa, ma si stabilizza attorno all’1% /anno dopo i primi 5 anni.

Il picco di massa ossea dipende principalmente da fattori genetici, tuttavia è influenzato anche dall’introito alimentare di calcio e dall’attività fisica durante il periodo della crescita.

La perdita di massa ossea
La perdita ossea dell’età adulta riconosce una patogenesi multifattoriale che, in ogni caso, porta ad uno squilibrio fra i due processi di rimodellamento osseo, con una prevalenza relativa del riassorbimento rispetto alla neoformazione.

Le cause principali sono la perdita degli ormoni sessuali, l’invecchiamento e il disuso
La perdita ossea legata alla perdita degli ormoni sessuali è di tipo esponenziale. Nel primo anno dopo la menopausa la riduzione della densità ossea lombare raggiunge in media l’8%, si dimezza negli anni successivi e raggiunge un plateau dopo 5 anni circa.

La perdita ossea legata all’invecchiamento è invece più lineare. Essa è sostanzialmente assente prima dei 40 anni, ma successivamente, aumento in maniera progressiva fino ad arrivare ad oltre il 2% all’anno dopo i 60 anni. A differenza della perdita ossea post-menopausale, essa è dovuta essenzialmente alla progressiva riduzione dell’attività osteoformativa con perdita della capacità degli osteoblasti di riempire le fossette scavate dagli osteoclasti. Tale perdita diventa sempre più rilevante col passare degli anni.

LE CONSEGUENZE DELL’OSTEOPOROSI: LE FRATTURE

Le fratture statisticamente legate alla fragilità ossea indotta dall’osteoporosi sono soprattutto quelle di femore, vertebra, omero e polso.

Nel 2000 le fratture da fragilità sono state nel mondo circa 9 milioni di cui 1.600.000 le fratture femorali, 1.700.000 fratture di polso, 1.400.000 le fratture vertebrali e 700.000 le fratture omerali. L’Europa detiene il primato con il 34,8% del totale.
Vi sono numerosi fattori di rischio per le fratture. La BMD rappresenta uno dei più rilevanti, ma certamente non l’unico. Altri fattori contribuiscono, anche in maniera pià rilevante della densità ossea, all’aumento del rischio di frattura. I dati ricavati dallo studio WHI (Women Health Initiative) hanno identificato l’età, la presenza di altre fratture da fragilità, l’uso cronico di corticosteroidi, la familiarità per fratture la presenza di co-morbidità (diabete, cardiopatie oschemiche, depressione, BPCO, ecc) come importanti fattori indipendenti di rischio.

Frattura di femore.
E’ la frattura più temuta e più impegnativa per il paziente e per il sistema sanitario nazionale. Identificabile e monitorabile, in quanto porta quasi invariabilmente all’ospedalizzazione del soggetto, i dati di incidenza si ricavano dall’esame critico e dettagliato delle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO), per distinguere le fratture da fragilità (o con componente da fragilità) da quelle da trauma efficiente (caduta da grande altezza, incidente stradale etc.).

In Europa si calcola che l’incidenza annuale di fratture di femore passi da 414.000 attuali alle 972.000 del 2050, con un incremento del 135%.
Per l’Italia vi sono dati abbastanza recenti. Anche se con qualche variazione dovuta alle variazioni demografiche sopraddette, è indubbio che vi siano in Italia più di 80.000 fratture all’anno nella popolazione al di sopra dei 65 anni di età, il 78% delle quali nel sesso femminile. Di queste, oltre l’80% si verificano in donne dai 75 anni in su. L’aumento di incidenza non è lineare con il crescere dell’età, bensì, a partire dai 65 anni, raddoppia ogni 5-10 anni. Il dato nazionale fino al 2005 vede una significativa tendenza all’incremento dell’evento (+ 28.5% nel periodo 2000-2005).

Diversamente dal dato italiano (ma anche di altri Paesi), è stata segnalata la tendenza ad una diminuzione dell’incidenza di frattura femorale, sia negli USA che in Australia per fattori ancora non del tutto analizzati, ma probabilmente riconducibili, almeno in parte, all’effetto dell’introduzione di terapie efficaci per la prevenzione delle fratture, quali ad es. i bisfosfonati. Esiste infatti una chiara associazione fra aumento del consumo dei bisfosfonati e riduzione dell’incidenza di fratture femorali.

Fratture cliniche vertebrali.
Solo una parte dei casi viene ospedalizzata per cui non è possibile stabilirne incidenza e prevalenza in base alle schede di dimissione ospedaliera. Si stima che solo un terzo delle donne con fratture vertebrali sia correttamente diagnosticato e solo un decimo di esse richieda ospedalizzazione, con conseguente netta sottostima del problema. Negli U.S.A. circa il 25% delle donne con età superiore a 50 anni presenta almeno un frattura vertebrale e l’incidenza di nuove deformità vertebrali è attorno al 17,8 per 1000 persone/anno.

la prevalenza di fratture vertebrali è pari al 19% nella popolazione femminile di età compresa fra 75 e 79 anni, del 21.9% in quella di 80-84 anni e del 41.4% in quella con età ≥ 85 anni.
Solo un quarto delle fratture vertebrali è dovuto ad una caduta: la maggior parte dei casi riconosce come causa una normale attività quotidiana, come ad es. alzarsi dal letto, flettere il dorso, sollevare un peso modesto.

Il riscontro di una frattura vertebrale da fragilità costituisce rischio di ulteriore frattura, in misura nettamente maggiore rispetto ad un dato densitometrico di osteoporosi in un non fratturato, perciò l’identificazione o l’esclusione di queste fratture è molto importante, poiché modifica radicalmente il rischio nel singolo soggetto.
I dati in letteratura sono abbastanza variabili, ma si stima che le fratture vertebrali cliniche siano in Italia circa 100.000 all’anno. Data l’insorgenza in età più precoce rispetto alle fratture femorali, si può arrivare ad una prevalenza di 1.500.000 donne con frattura vertebrale clinica, con le inevitabili conseguenze negative su dolore, meccanica posturale e respiratoria che innescano quel circolo vizioso di ridotto benessere psico-fisico che concorre ad incrementare il rischio di nuove fratture.

Frattura di radio distale.
La frattura del polso è sempre dovuta a caduta o a trauma accidentale. L’incidenza di queste fratture è lievemente aumentata in età perimenopausale, ma in seguito raggiunge un plateau. Nel sesso maschile non sembra esservi un aumento delle fratture di polso con l’età, mentre nelle donne si nota un lieve e lineare aumento dai 40 ai 65 anni e, successivamente, una sostanziale stabilizzazione.

Nella maggior parte dei casi anche questa frattura viene identificata clinicamente e radiologicamente, ed in genere comporta una qualche forma di accesso ospedaliero. Tale frattura ha un decorso benigno, ma spesso non viene tenuta nella debita considerazione come fattore di rischio per successive fratture. In una discreta percentuale di casi ne è necessaria la riduzione chirurgica. Anche per questa frattura non sono disponibili dati univoci e aggiornati per l’Italia, ma sembra che l’incidenza sia almeno pari a quella delle fratture vertebrali, attorno alle 100.000 all’anno, con una prevalenza probabilmente più ampia.

Frattura di omero e altre fratture
Le fratture di omero prossimale, coste, clavicola, pelvi e altre fratture periferiche costituiscono un numero consistente di fratture.

Con le distinzioni prima ricordate per omero, costa, bacino, sterno è rilievo statistico che la relazione delle fratture periferiche con il livello di massa ossea non sia significativo, anche se si deve tener presente qualunque tipo di frattura da sospetta fragilità, nell’ambito di una valutazione globale del rischio. Anche per questo tipo di fratture esiste una correlazione positiva con l’età ed una netta prevalenza nel sesso femminile.

I SINTOMI DELL’OSTEOPOROSI

L’osteoporposi è una malattia asintomatica, in assenza di fratture. Essa rappresenta ,in sostanza, una condizione di rischio per il verificarsi difratture per traumi anche molto modesti, come, ad esempio, il semplice peso del corpo.
Le fratture da fragilità, pur potendosi verificare in qualsiasi segmento scheletrico, sono più frequenti a carico delle ossa in cui la componete trabecolare è maggiore, quali lie vertebre e l’epifisi prossimale del femore. L’osso spongioso, infatti, ha un maggior turnover rispetto all’osso corticale per cui, dopo i 40 anni, per il prevalere del riassorbimento sull’osteoformazione, si assiste ad una riduzione progressiva della resistenza, per assottigliamento e perforazione delle trabecole, e ad una maggior incidenza di fratture.
La sintomatologia delle fratture da fragilità e la stessa di quelle traumatiche e dipende dalla sede e dalla gravità (entità e scomposizione dei frammenti).
Sintomi comuni sono il dolore, l’impotenza funzionale e, per le fratture delle ossa appendicolari, la tumefazione e la deformità. L’osteoporosi è stata definita “la ladra silenziosa” perché, in assenza di fratture, decorre del tutto asintomatica mentre la densità ossea si riduce progressivamente fino a valori estremamente bassi.
Le fratture da fragilità vertebrali possono instaurarsi lentamente nel corso di anni e decorrere in modo silente o paucisintomatico (fratture vertebrali morfometriche), oppure manifestarsi all’improvviso (fratture vertebrali cliniche), il più delle volte in seguito ad uno sforzo modesto, come il sollevare la sporta della spesa, con dolore violento, localizzato al dorso o alla regione lombare, in corrispondenza delle vertebra fratturata, tendente ad irradiarsi anteriormente a barra.
Nelle fratture vertebrali da fragilità il dolore si accentua in ortostasi per il carico e si riduce in clinostasi. Nel caso di fratture vertebrali cliniche il dolore osseo, a seconda della severità e del numero di fratture, può persistere per diverse settimane e poi lentamente ridursi. In molti casi, però, residua una dolenzia diffusa per coinvolgimento della muscolatura del dorso.
Le fratture vertebrali, infatti, causano ipercifosi nel tratto dorsale e invertono la lordosi in quello lombare generando notevoli squilibri posturali responsabili di contratture muscolari dolorose che persistono per molto tempo, e talvolta per sempre, dall’evento fratturativo (rachialgia cronica).
Quando l’ipercifosi dorsale è grave e si associa ad inversione della lordosi lombare può essere presente dolore ai fianchi che si irradia anteriormente per contatto delle ultime
coste con le creste iliache e deformità della gabbia toracica con compromissione
della dinamica respiratoria.

Le fratture di collo femore vengono classificate in mediali o intracapsulari (sottocapitate, transcervicali) e laterali o extracapsulari (basicervicali, pertrocanteriche, sottotrocanteriche) queste ultime estremamente frequenti nella popolazione anziana.
La sintomatologia delle fratture mediali di collo femore è caratterizzata da:
– dolore localizzato all’inguine
– impotenza funzionale che può manifestarsi anche soltanto con una modesta limitazione funzionale dell’articolazione dell’anca
– scarsa e talvolta del tutto assente extrarotazione ed accorciamento dell’arto.

IL LABORATORIO NELL’OSTEOPOROSI

Il laboratorio è di scarsa utilità nell’osteoporosi primitiva, poiché tutti i parametri relativi al metabolismo fosfo-calcico sono nella norma, mentre è indispensabile nella diagnosi delle forme secondarie. La sua utilità risiede, quindi, nella diagnostica differenziale.

Gli esami riguardanti lo screening iniziale sono
– emocromo
– VES
– proteine totali e frazionate
– calcemia
– fosforemia
– creatininemia
– calciuria delle 24 ore
Emocromo, VES e profilo proteico servono ad escludere malattie ematologiche di tipo neoplastico. Calcemia e fosforemia servono ad escludere iperparatiroidismo, ipoparatiroidismo, ipercalcemie paraneoplastiche, osteomalacia.
In presenza di alterazioni del quadro proteico la calcemia va corretta per l’albuminemia:
Ca corretto (mg/dl) = Ca misurato (mg/dl) + 0,8 x [(4 – Albumina (gr/dl)]

Le ALP sono utili per la diagnosi differenziale fra osteoporosi e osteomalacia, essendo elevate in quest’ultima. La calciuria delle 24 ore è strettamente correlata all’assorbimento intestinale di calcio. L’assorbimento netto intestinale di calcio è uguale a
calcio alimentare assorbito – calcio secreto con le secrezioni intestinali.

Una riduzione della calciuria deve fare sospettare un ridotto assorbimento intestinale di calcio e, prima ancora della modifica di un qualsiasi altro parametro biochimico, deve suggerire di ricercarne le cause.

Un aumento della calciuria può essere dovuto o ad eccessivo introito di calcio e/o di vitamina D o ad elevata perdita renale. Per differenziare le due forme è utile determinare il PTH e la calciuria a digiuno (elevata nelle forme renali) e/o rideterminare la calciuria delle 24 ore dopo una settimana di dieta senza latte e latticini. Il PTH tende ad essere elevato nelle perdite renali di calcio, mentre tende ad essere basso nelle ipercalciurie alimentari o da iperassorbimento in testinale. Con dieta ipocalcica l’introito medio alimentare di calcio viene ad essere di circa 400 – 500 mg al giorno; se la calciuria si riduce al di sotto di 150 mg/die è probabile che all’origine vi sia stato un eccessivo introito/assorbimento di calcio, se la calciuria non si riduce o si riduce di poco è probabile si tratti, invece, di una forma renale, che dovrà essere corretta con l’assunzione di diuretici tiazidici.

LA DENSITOMETRIA OSSEA O MINERALOMETRIA OSSEA COMPUTERIZZATA (MOC)
La misura della densità ossea rappresenta a tutt’oggi, lo strumento più valido per valutare la presenza di osteoporosi. L’organizzazione mondiale della sanità (OMS) basa la definizione di osteoporosi sulla valutazione densitometrica dell’osso.
Si considera che la relazione tra la densità minerale ossea e rischio di frattura sia superiore a quella esistente tra colesterolemia e rischio di infarto del miocardio o tra ipertensione arteriosa e rischio di ictus;
In relazione alla accuratezza e precisione delle metodiche oggi disponibili è possibile delineare l’uso della Mineralometria Ossea:

• Quantificare la mineralizzazione ossea fornendo così uno dei fattori di rischio di frattura.
• Quantificare le variazioni della mineralizzazione ossea dipendenti dall’invecchiamento o dall’uso di farmaci osteoattivi.

Come per qualsiasi altra indagine strumentale l’appropriatezza della richiesta sarà soddisfatta se:
• Il risultato della indagine avrà implicazioni terapeutiche.
• L’eventuale trattamento modificherà il decorso della malattia.

Inoltre, in accordo con le linee guida internazionali e della SIOMMMS (Società Italiana dell’ Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e della Malattie dello Scheletro) l’indagine densitometrica è raccomandata a tutte le donne oltre i 65 anni. Per i maschi e per le donne di età inferiore a 65 anni vi è indicazione laddove siano presenti fattori di rischio clinici come magrezza, familiarità di primo grado per Osteoporosi o per fratture, menopausa precoce (prima dei 45 anni) o ci si trovi di fronte ad una forma secondaria di Osteoporosi (malattie endocrine come iperparatiroidismo, ipertiroidismo, ipercortisolismo; condizioni associate a malassorbimento intestinale; malattie reumatiche infiammatorie come AR, LES, artrite psoriasica, SA; malattie renali come ipercalciuria idiopatica o IRC; malattie ematologiche come mieloma, mastocitosi sistemica, malattie mielo e linfoproliferative; trapianto d’organo, BPCO, anoressia nervosa).

L’accesso alla densitometria ossea con il SSN è regolamentato nel nostro Paese dai LEA (Livelli Essenziali di Assistenza) in relazione alla presenza di specifici fattori di rischio (peraltro con alcune differenze a seconda delle Regioni).

Le tecniche di misurazione oggi disponibili sono:

• DEXA Dual Energy X Absorptiometry
• QTC TAC Quantitativa
• QUS Ultrasonometria Quantitativa

LA DEXA
Le tecniche di assorbimetria fotonica (Inizialmente Raggi Gamma e successivamente fino ad oggi Raggi X) si basano sull’assorbimento fotonico dove i fotoni emessi vengono assorbiti in modo proporzionale alla densità del materiale indagato. L’intensità fotonica sarà quindi tanto minore quanto maggiore è la densità del tessuto esaminato.
I parametri forniti dalla DEXA sono:
• Il contenuto minerale osseo (BMC) che è il contenuto minerale in grammi del segmento osseo preso in esame.
• La densità minerale ossea (BMD) che fornisce (in grammi/cm2) il rapporto tra il BMC (Bone Mineral Content) e l’area del segmento esaminato: è il parametro che si considera nella refertazione.

Il valore di BMD è espresso in unità di T-score ovvero di quanto si discosta il valore trovato rispetto a quello medio del giovane adulto e sano (picco di massa ossea). La diagnosi di osteoporosi è posta per valori di T score minori di -2.5; poiché ciascun’unità di T score corrisponde a circa il 10% del valore di picco di massa ossea, è evidente che la diagnosi di Osteoporosi è posta laddove la decurtazione di massa ossea sia di almeno il 25% rispetto al giovane adulto. Per ogni unità di T-score inferiore a questo ultimo il rischio relativo di frattura aumenta di circa 2 volte.
In definitiva in base al valore di T-score l’indagine DEXA e quindi la diagnosi densitometrica potrà essere classificata nei seguenti intervalli (14,15):

• NORMALITA’: con valore di T-score >-1
• OSTEOPENIA: con valore di T score compreso tra -1 e -2.5
• OSTEOPOROSI: con valore di T-score < -2.5

I siti misurabili con la DEXA sono:
• Colonna Lombare
• Epifisi prossimale del femore
• Radio prossimale

Poiché il collo del femore e la colonna lombare sono sede delle fratture più invalidanti essi costituiscono i distretti elettivi di studio ferma restando la necessità di considerare che intorno ai 65 anni i valori alla colonna possono subire interferenze anche cospicue da parte di calcificazioni legamentose ed addensamenti osteoartrosici. In tali circostanze resta preferibile lo studio del solo collo del femore.

Uno dei vantaggi della DEXA, in virtù della sua precisione, è di poter monitorare l’andamento della mineralizzazione nel tempo valutando così l’efficacia delle terapie istituite.

A questo proposito si deve tuttavia ricordare che la cosiddetta minima variazione significativa, cioè quella variazione tra due indagini eseguite in successione, che deve ritenersi espressione di variazione biologica è intorno al 2% per la colonna e intorno al 5.5% per il collo del femore.
In altre parole: una variazione in miglioramento o peggioramento tra due indagini alla colonna o al collo del femore (eseguite con lo stesso strumento) che sia inferiore alle percentuali segnalate deve intendersi espressione di stabilità della mineralizzazione. Solo variazioni maggiori delle percentuali segnalate devono intendersi espressione di variazione biologica e non semplicemente espressione della normale variabilità correlata al margine di errore della metodica.
La mineralometria sullo scheletro intero (total body) non ha sufficienti validazioni per la predittività del rischio di frattura e pertanto non trova indicazioni nello studio della Osteoporosi (13).
I diversi siti, pur esprimendo un dato applicabile all’intero scheletro, non danno sempre risposte sovrapponibili tra loro. La concordanza tra i vari siti varia infatti dal 60 all’80% e ciò in relazione non solo agli artefatti che come detto possono interferire con il valore rilevato per esempio alla colonna (sovrastima), ma anche alla differente composizione in termini di componente trabecolare e corticale tra i diversi distretti studiati .

LA TAC QUANTITATIVA (QTC)
La tomografia computerizzata quantitativa (QTC) è stata proposta per la sua caratteristica di poter misurare la mineralizzazione ossea direttamente a livello della componente trabecolare della vertebra; con la DEXA infatti si ottiene una densità planare e non volumetrica (come invece della QTC) così che il valore da essa fornito riflette la componente spugnosa del corpo vertebrale, ma anche la quota corticale dell’arco posteriore. Nonostante questo vantaggio tuttavia l’utilizzazione della QTC è limitata da numerosi svantaggi:
• Alta dose radiante (fino a 50 uSv rispetto agli 1-3 uSv della DEXA).
• Bassa precisione (CV= 2-4%).
• Minore accuratezza rispetto alla DEXA
• Non applicabilità dei criteri OMS per la diagnosi di Osteoporosi (T-score <-2.5). • Mancanza di adeguati studi prospettici per valutare il rischio di frattura. In relazione a tutto ciò si ritiene che l’utilizzo diagnostico della QTC non sia giustificato. ULTRASONOMETRIA OSSEA QUANTITATIVA (QUS) Gli ultrasuoni sono vibrazioni elastiche che, in quanto di natura meccanica, si propagano attraverso un mezzo materiale. I principali parametri che li caratterizzano sono: • Frequenza: numero di oscillazioni compiute nell’unità di tempo (Ultrasuoni=>20000Hz).
• Velocità di propagazione: dipende dalle proprietà elastiche del mezzo attraversato (osso 3360 m/s; grasso 1440 m/s; tessuto molle 1485 m/s).
Sono già alcuni anni che gli ultrasuoni sono utilizzati nella pratica clinica per lo studio dell’osso ed in particolare per la quantificazione delle sue proprietà meccaniche: esse sono infatti cruciali per la sua rigidità e competenza meccanica ovvero per il rischio di frattura.
Giacché l’ultrasonometria non misura in modo diretto la mineralizzazione ossea essa non può essere usata per la diagnosi di Osteoporosi secondo i criteri OMS che, come anticipato, sono applicabili solo alla metodica DEXA
I parametri ultrasonometrici utilizzati per lo studio dell’osso sono:
• La velocità (Speed Of Sound – SOS) ovvero il tempo che l’ultrasuono impiega ad attraversare il segmento osseo in esame. Tale parametro sembra sia dipendente prevalentemente dalla densità ed elasticità dell’osso.
• L’attenuazione (Broadband Ultrasound Attenuation – BUA) ovvero la perdita di energia che il fascio ultrasonoro subisce nell’attraversare il distretto osseo esaminato. Essa sembra sia dipendente principalmente dalla struttura delle trabecole, dal loro spessore e dalla porosità.

GLI ALGORITMI PER VALUTARE IL RISCHIO DI FRATTURA
La stima del rischio di frattura è fortemente condizionata oltre che dal valore di densità minerale ossea valutata con le comuni tecniche densitometriche anche dalla presenza o meno di altri specifici fattori di rischio, quali
• la familiarità
• Il fumo
• La terapia prolungata con corticosteroidi
• L’eccessiva assunzione di alcolici
• La presenza di pregresse fratture da fragilità

La possibilità di integrare tutte queste variabili (BMD e fattori di rischio clinici) in uno specifico algoritmo per il calcolo del rischio di frattura individuale nei 10 anni successivi è una relativamente recente acquisizione attraverso la quale si è passati da un atteggiamento clinico in cui la soglia diagnostica equivaleva alla soglia terapeutica (cioè si procedeva quasi d’ufficio al trattamento farmacologico di tutti i pazienti che presentavano valori densitometrici coincidenti con diagnosi di Osteoporosi) ad un diverso modo di approcciarsi alle scelte tenendo cioè conto del rischio individuale di frattura del paziente nei 10 anni a venire. Detto questo resta comunque il problema di stabilire a quale soglia di rischio di frattura decidere di intervenire (10%?, 15%?, 20%?): ciò è ancora in parte fonte di dibattito a testimonianza del fatto che gli algoritmi per la stima del rischio di frattura non intendono sostituirsi al giudizio del clinico, ma solo fornire un indirizzo affinché le scelte siano meglio ponderate. È evidente come la scelta del livello o soglia di intervento dipenda essenzialmente dalla individuazione del rapporto Costo/Beneficio e che quest’ultimo è strettamente correlato al costo del farmaco ed ai costi che si intendono sostenere (sia a livello di SSN, ma anche individuale) per la prevenzione delle frattura da fragilità.

Il FRAX è l’algoritmo sviluppato dalla Organizzazione Mondiale della Sanità. Esso è utilizzabile online direttamente dal sito web specifico oppure è anche disponibile come applicazione per iPhone, iPod. Molto recentemente il software è stato anche integrato nel referto densitometrico di due importanti produttori di densitometri ossei (Hologic e GE ). Nel FRAX i fattori di rischio clinici di frattura considerati sono l’età, il BMI, il fumo, l’uso di steroidi, l’abuso alcolico, l’anamnesi personale di frattura da fragilità, l’anamnesi familiare di primo grado per frattura di collo di femore. Fatta eccezione per i primi due (variabili continue) gli altri sono variabili dicotomiche (cioè è consentita solo la risposta sì o no in base alla loro presenza o assenza).

Il DeFRA (Derivato dal FRAX) è un algoritmo attualmente disponibile in Italia su chiavetta USB con possibilità di archiviare i dati di ogni singolo paziente. Esso prende in considerazione gli stessi fattori di rischio clinici utilizzati dal FRAX (dal quale deriva), ma con la possibilità di meglio dettagliarne alcuni. È così che mentre nel FRAX il fattore di rischio fumo consente di fornire solo la risposta dicotomica (si o no) nel DeFra la risposta affermativa prevede la diversificazione a seconda del numero di sigarette fumate (maggiore o minore di 10 al giorno). O ancora mentre nel FRAX l’anamnesi personale di pregresse fratture consente solo la risposta dicotomica sì o no, nel DeFra, in caso di anamnesi di pregressa frattura è prevista la possibilità di specificare se una o più di una. Un altro importante fattore di rischio meglio definibile nel DeFra rispetto al FRAX è l’uso cronico di steroidi: infatti nel DeFra è possibile specificare se l’utilizzo è superiore o inferiore ai 5 mg/die di equivalente prednisonico.
È evidente che tali affinamenti consentono di meglio modulare la stima in quanto il fattoriale di rischio cambia in base non solo alla presenza o assenza del fattore di rischio stesso, ma anche in base alla sua quantificazione.

LATERAPIA MEDICA DELL’OSTEOPOROSI

Generalità
La terapia medica dell’osteoporosi ha, come obiettivo principale, la riduzione del rischio di frattura. Obiettivi secondari sono la riparazione dei danni microstrutturali e il ripristino della normale architettura scheletrica. Nessuno di questi obiettivi è stato raggiunto al 100%. Per raggiungerli, si hanno a disposizione numerosi farmaci testati in trials clinici internazionali che hanno coinvolto migliaia di pazienti e che forniscono le indicazioni più precise sulla loro efficacia. Essi tuttavia sono stati effettuati per una durata massima di 5-7 anni, insufficienti per valutare il reale effetto di una cura che, teoricamente, dovrebbe durare tutta la vita. Pertanto, le notizie che ci vengono dall’analisi dei trials clinici sono incomplete e, spesso, non applicabili a molti pazienti trattati nella reale pratica clinica, a causa delle limitazioni imposte dai numerosi criteri di esclusione adottati.

I farmaci utilizzati per la terapia dell’osteoporosi possono essere classificati in 2 grandi categorie:
1. inibitori del riassorbimento osseo 2. stimolatori della formazione ossea.
Alla prima categoria appartengono gli estrogeni ed i SERMs, la calcitonina, i bisfosfonati, alla seconda il teriparatide e l’ormone paratiroideo 1-84.
Gli inibitori del riassorbimento osseo sono in grado di ridurre significativamente il rischio di frattura ed il turnover osseo e di aumentare la densità minerale ossea (BMD); non sono invece in grado di aumentare la massa ossea e di migliorare la microarchitettura scheletrica.
Gli stimolatori dell’osteoformazione, riducono , al pari dei precedenti, il rischio di frattura, aumentano il turnover osseo e la BMD, ma al contrario degli inibitori del riassorbimento, sono in grado di aumentare la massa ossea e di migliorare la microarchitettura scheletrica.
Il ranelato di stronzio, farmaco comunque efficace nel ridurre l’incidenza di fratture, presenta a tutt’oggi un meccanismo d’azione non ben definito, pertanto non può essere inserito in nessuna delle categorie precedenti.
Tutti i farmaci approvato in Italia per la terapia dell’osteoporosi sono capaci di ridurre significativamente l’incidenza di fratture vertebrali e la maggior parte di essi è in grado di diminuire l’incidenza delle fratture non vertebrali e di femore. In alcuni casi l’azione si evidenzia solo quando viene trattata la popolazione più a rischio (ibandronato, ranelato di stronzio).

Calcio e vitamina D
Un adeguato introito di calcio e vitamina D è necessario per ottenere il massimo effetto dalle classiche terapie per l’osteoporosi. Nelle donne in post-menopausa e nell’uomo anziano, il fabbisogno giornaliero di calcio necessario per mantenere un bilancio calcico in pareggio si aggira attorno a 1 – 1,5 gr. Tale fabbisogno può essere raggiunto con un adeguato apporto alimentare (preferibile) o con una supplementazione farmacologica.

Il calcio somministrato con la dieta, essendo frazionato nel corso della giornata e non raggiungendo praticamente mai concentrazioni intraluminali tali da consentire un trasporto passivo attraverso le gap junction fra le cellule intestinali, è quasi completamente assorbito tramite un meccanismo attivo vitamina D-dipendente a livello duodeno-digiunale. Questo permette all’organismo di regolare finemente la quantità assorbita a seconda delle sue necessità, a patto che vi sia un’adeguata disponibilità di vitamina D. La somministrazione farmacologica di calcio per boli orali di 500 – 1000 mg, consente anche l’assorbimento passivo del calcio per gradiente di concentrazione attraverso la barriera intestinale, indipendentemente dai livelli di vitamina D. In questo modo si riversano nel torrente circolatorio quantità elevate e non regolamentate di calcio, diminuendo la secrezione paratiroidea e aumentando le perdite renali. La somministrazione farmacologica deve pertanto essere utilizzata con maggiore cautela nei individui con calcolosi renale.
Per quanto riguarda la vitamina D, data la enorme diffusione di ipovitaminosi D nei soggetti anziani (attorno al 90%) e la pressoché assente tossicità dei composti non idrossilati (colecalciferolo ed ergocalciferolo), la sua somministrazione è raccomandata in tutti gli individui untrasessantacinquenni, senza necessità di controllare i livelli basali della sostanza. Tuttavia, considerate le diverse caratteristiche individuali che riguardano il destino metabolico della vitamina D, legate all’assorbimento intestinale, alla dose somministrata, all’obesità e probabilmente anche al tipo di obesità (viscerale o sottocutanea), è opportuno, dopo alcune settimane dall’inizio della somministrazione, valutare i livelli sierici di 25 idrossicolecalciferolo (25OHD) che dovrebbero mantenersi tra 80 e 250 nmol/L. Considerata la stretta correlazione negativa fra 25OHD e PTH, un livello ottimale di vitamina D dovrebbe essere quello che mantiene i valori sierici di PTH al di sotto dei 40 pg/ml.

Estrogeni
La terapia ormonale sostitutiva a base di preparati estrogenici è stata, fino ad alcuni anni fa, la terapia più prescritta a livello mondiale per la cura dell’osteoporosi post-menopausale.
Il razionale di questa terapia è facilmente comprensibile, dato che la carenza estrogenica è responsabile di un rapido declino della massa ossea. Sebbene la terapia estrogenica fosse inizialmente raccomandata per il controllo dei sintomi del climaterio, c’era una credenza diffusa che potesse proteggere anche da eventi cardiovascolari, come l’ipertensione o l’infarto del miocardio, più frequenti nella popolazione femminile dopo la menopausa. Tale credenza, che non aveva mai ricevuto il supporto di studi clinici controllati, è stata nettamente smentita da due studi clinici molto ampli, interessanti parecchie migliaia di donne in post-menopausa.

In sintesi, l’utilizzo di bassi dosaggi di estrogeni, la loro somministrazione per via transdermica e l’uso in donne nell’immediato periodo postmenopausale, hanno ridotto di molto le complicazioni legate alla terapia estrogenica sostitutiva che, attualmente, viene timidamente rivalutata.
Al presente, il principale obiettivo del trattamento estrogenico sostitutivo è rappresentato dal miglioramento della qualità di vita nell’immediato periodo post-menopausale (prima dei 60-65 anni). Non è quindi raccomandata nelle donne più anziane, anche se una reale efficacia antifratturativa è stata documentata anche dopo questa fascia di età.
Le controindicazioni assolute per l’uso degli estrogeni comprendono la presenza di carcinoma della mammella o dell’endometrio, l’insufficienza epatica, la malattia tromboembolica in fase attiva

Selective estrogen-receptor modulators (SERMs)
I SERMs sono composti capaci di legarsi ai recettori per gli estrogeni e di agire come agonisti o antagonisti degli estroni a seconda del tessuto bersaglio. La prima osservazione che il tamoxifene, somministrato come terapia coadiuvante nel carcinoma della mammella, era in grado di ridurre la perdita ossea nelle donne in post-menopausa ha dato il via ad una serie di ricerche che hanno portato alla sintesi di numerose molecole in grado di agire come antagonisti degli estrogeni a livello mammario ed agonisti a livello osseo. Il raloxifene ed il basedoxifene sono, al momento attuale, gli unici utilizzati clinicamente su larga scala.

Essi sono in grado di ridurre l’incidenza di fratture vertebrali del 30-50% nelle donne in post-menopausa con osteoporosi, con o senza fratture prevalenti da fragilità.
Non è stata invece osservata alcuna riduzione significativa delle fratture non vertebrali e delle fratture di anca.
Contemporaneamente all’effetto favorevole sull’osso, si è notato una significativa riduzione (- 60% circa) dell’incidenza di tumori mammari.
La somministrazione di raloxifene non ha influenza sulla mortalità da eventi cardiovascolari.
L’unico effetto collaterale significativo della somministrazione di SERMs è rappresentato dall’aumentata incidenza di trombosi venosa profonda, al pari degli estrogeni. Possono inoltre accentuarsi i classici disturbi legati alla menopausa (flushing, insonnia, depressione, ecc.).

Bisfosfonati
I bisfosfonati sono analoghi del pirofosfato nel quali l’atomo di ossigeno P-O-P viene sostituito da un atomo di carbonio P-C-P, che rende il prodotto molto più resistente all’idrolisi enzimatica.
I bisfosfonati hanno una elevata affinità per i cristalli di idrossiapatite ed una spiccata capacità di inibire il riassorbimento osseo, riducendo il reclutamento e l’attività degli osteoclasti.

I bisfosfonati, se somministrati per via orale, presentano un assorbimento intestinale molto basso, dell’ordine dello 0.5 – 2 %, che si riduce notevolmente in presenza di cibo nello stomaco, fino ad azzerarsi completamente in presenza di sali di calcio. Per questo motivo ne viene raccomandata l’assunzione a digiuno, almeno 30 minuti prima dell’ingestione di qualsiasi altra sostanza, con abbondante quantità di acqua oligominerale, per facilitarne il transito esofageo.
Essendo sostanze acide, il contatto con la mucosa orale o faringo-esofagea può causare la comparsa di lesioni ulcerative.

I bisfosfonati, una volta giunti nel torrente circolatorio vengono assorbiti nell’osso in misura proporzionale al turnover scheletrico, in genere dal 20 al 50 %, ed il resto viene eliminato per via renale.
L’alendronato (70 mg settimanali), il risedronato (35 mg settimanali o 150 mg mensili) e l’ibandronato (150 mg mensili) sono i bisfosfonati più usati per via orale, mentre il clodronato, il neridronato, lo zoledronato e l’ibandronato vengono somministrati prevalentemente, se non esclusivamente (zoledronato), per via parenterale.

Ranelato di stronzio
Il ranelato di stronzio è stato introdotto in commercio da alcuni anni dopo che 2 studi registrativi avevano dimostrato la sua efficacia nel ridurre le fratture vertebrali, non vertebrali e di femore.

Il suo meccanismo d’azione non è stato ancora chiarito. Sebbene numerosi studi in vitro abbiano documentato un’azione stimolante gli osteoblasti e inibente gli osteoclasti, i risultati clinici non sono del tutto convincenti in questo senso.
Gli studi condotti fino a 5 anni hanno ben documentato la significativa diminuzione dell’incidenza di fratture vertebrali e non vertebrali in pazienti trattati con ranelato di Sr appartenenti ad una larga fascia di età (numerosi gli ultraottantenni) con osteopenia ed osteoporosi, con o senza fratture vertebrali prevalenti.
La dose raccomandata è di 2 grammi al giorno assunti in un’unica somministrazione. A causa della relativa lentezza dell’assorbimento intestinale del farmaco, ulteriormente ridotta dalla presenza di cibo, si preferisce somministrarlo alla sera prima di coricarsi, almeno 2 ore dopo cena e con un periodo di digiuno, dopo l’assunzione, prolungato per tutta la notte.
I più comuni effetti collaterali sono rappresentati dalla nausea e dalla diarrea, che tendono a scomparire dopo il terzo mese di somministrazione. E’ stato inoltre segnalato un modesto aumento delle malattie trombo-emboliche, che suggerisce cautela nell’uso di questo preparato in pazienti che hanno un aumentato rischio di tale patologia.
E’ controindicato nei pazienti cardiopatici e in quelli con ipertensione non controllata.

Teriparatide e Ormone paratiroideo
L’iperparatiroidismo primario è caratterizzato solitamente da una riduzione della densità minerale ossea, che interessa in particolare la porzione corticale. Al contrario, la somministrazione intermittente (1 iniezione sottocutanea al giorno) di teriparatide (PTH 1-34) o di Paratormone intatto (PTH 1-84) determina un aumento del numero e dell’attività degli osteoblasti e favorisce quindi un aumento della massa ossea, cioè della quantità totale di tessuto osseo.

Le dosi terapeutiche raccomandate sono 20 μg per teriparatide e 100 μg per l’ormone intatto. In termini molari la dose di ormone paratiroideo 1-84 somministrata è circa il doppio di quella della teriparatide. La più prolungata permanenza in circolo della molecola intatta e la maggiore dose somministrata giustificano la maggiore incidenza di ipercalcemia che si registra nei pazienti trattati con PTH 1-84.
L’uso di questi peptidi anabolici è controindicato nei pazienti con metabolismo osseo accelerato, ipercalcemia, neoplasie maligne, precedente radioterapia, insufficienza renale severa (clearance creatinina < 30 ml/min).
I disturbi collaterali più frequenti sono rappresentati da dolori muscolari diffusi, talora con carattere di crampi, nausea, cefalea. Talora si può osservare un’ipotensione ortostatica transitoria, della durata da pochi minuti a 1-2 ore, che abitualmente non richiede la sospensione della cura.

Denosumab (Prolia)
Il Denosumab è un anticorpo monoclonale sperimentale interamente umano (IgG2) che agisce bloccando la differenziazione dei precursori degli osteoclasti, le cellule deputate alla distruzione ossea.

I valori densitometrici aumentano significativamente in corso di terapia coin Denosumab e tale aumento sembra essere lineare e sostanzialmente costante nel tempo.
L’interruzione della terapia determina una rapida caduta della BMD che, dopo 3-4 anni ritorna sostanzialmente ai livelli basali.