Osteomalacia

DEFINIZIONE

L’osteomalacia è una malattia metabolica dello scheletro caratterizzata da una difettosa mineralizzazione della matrice ossea, che si manifesta nell’individuo adulto in condizioni di carenza vitaminica D o quando mancano altre componenti necessarie per la normale mineralizzazione scheletrica.
Nei bambini l’osteomalacia viene definita rachitismo ed è caratterizzata da
– insufficiente mineralizzazione dell’osso a livello della cartilagine di accrescimento, che appare allargata e strutturalmente disorganizzata (displasia epifisaria)
– ritardo di crescita delle ossa lunghe
– numerose altre deformità scheletriche, che rientrano nel quadro rachitico.

Cause
Il deficit di mineralizzazione ossea si instaura per ridotti livelli sierici di calcio e fosfato conseguenti a carenza di vitamina D. Le cause sono:
– deficit nutrizionali
– malassorbimento intestinale
– epatopatie
– insufficienza renale
– farmaci
– iporesponsività recettoriale

osteomalacia da carenza nutrizionale di vitamina D
Si sviluppa quando l’apporto alimentare e/o l’esposizione al sole sono insufficienti. Può essere presente nei vegetariani puri, che non assumono supplementi di vitamina D.
La carenza di vitamina D determina una ipocalcemia che viene, in un primo tempo, corretta da un’aumentata secrezione paratiroidea. Il quadro istologico, in questi casi, è quello di un’osteoporosi ad alto turnover, caratterizzato da assottigliamento delle trabecole ossee, spongiosizzazione della corticale e presenza di fibrosi endostale. L’iperparatiroidismo secondario, tuttavia, determina una perdita renale di fosfato. Quando questa perdita è elevata si può determianre una ipofosfatemia tale da compromettere la formazione di cristalli di idrossiapatite e ridurre così la mineralizzazione. Se il deficit di vitamina D è grave o troppo prolungato, l’iperparatiroidismo secondario, da solo, non è più sufficiente a mantenere nella norma la calcemia, con rapida comparsa del deficit della mineralizzazione.

Osteomalacia da malassorbimento di vitamina D
Poiché la vitamina D è liposolubile, l’assorbimento è condizionato da una adeguata disponibilità di lipasi pancreatica e di sali biliari.
Il malassorbimento della vitamina D può quindi dipendere da
– insufficienza pancreatica
– perdita di sali biliari
– alterazioni diffuse della mucosa intestinale (morbo celiaco).
Si potrebbe pensare che un’adeguata esposizione alla luce solare, aumentando la sintesi endogena di vitamina D, compensi l’insufficiente assorbimento intestinale; in realtà esiste un attivo meccanismo di ricircolo entero-epatico della 25-idrossivitamina D, per cui anche la vitamina D prodotta per sintesi endogena viene persa nelle sindromi da malassorbimento.

Osteomalacia da anormale metabolismo della vitamina D
Si potrebbe pensare che, nella cirrosi epatica vi sia una difettosa mineralizzazione del colecalciferolo. In realtà, questo avviene molto raramente e, nelle gravi epatopatie, è infrequente una franca osteomalacia.
Osteomalacia può essere presente nei pazienti trattati con farmaci anticonvulsivanti, che aumentano l’ossidazione della vitamina D nel fegato e riducono la sintesi di 25-idrossivitamina D.
La conversione di 25OHD in 1,25(OH)2D è notevolmente compromessa nell’insufficienza renale grave, contribuendo, in maniera significativa, alla genesi dell’osteodistrofia renale.
Il rachitismo vitamina-D dipendente tipo I è una malattia rara, trasmessa come carattere autosomico recessivo, caratterizzata da deficit di 25-idrossivitamina D 1alfa-idrossilasi renale. I pazienti che presentano tale anomalia soffrono di una grave forma di rachitismo, perfettamente curabile con la somministrazione di dosi fisiologiche di 1,25(OH)2D.

Osteomalacia da resistenza periferica alla vitamina D
Il rachitismo vitamina D-dipendente tipo II è una rara malattia genetica, trasmessa come carattere autosomico recessivo, dovuta a mutazioni di vario tipo del recettore della vitamina D, che riducono la risposta all’ormone. I pazienti affetti presentano grave rachitismo, ipocalcemia, livelli normali di 25OHD ed elevati di 1,25(OH)2D. Alcuni pazienti presntano alopecia totale.
Le mutazioni dei recettori sono tali da alterare il legame della vitamina D o da impedire il legame del recettore col DNA.

Fisiopatologia
La mineralizzazione scheletrica necessita di un adeguato apporto di calcio e fosfato. Nell’individuo adulto il prodotto Ca x P, espressi in mg/dl, deve essere pari o superiore a 25. Se inferiore, la precipitazione di cristalli di idrossiapatite o di fosfato di calcio amorfo non avviene. L’apporto di sufficienti quantità di calcio e fosfato viene garantito dalla vitamina D, che ne aumenta l’assorbimento intestinale. Pertanto, condizioni di deficit di vitamina D o alterazioni dei recettori della vitamina D, sono fattori predisponenti all’osteomalacia.
In alcuni casi, il prodotto Ca x P non viene raggiunto a causa di perdite renali di fosfato, dovute a difetto nel riassorbimento tubulare renale o alla produzione, da parte di alcune neoplasie di origine mesenchimale, di sostanze fosfaturiche. In questi casi la quantità di fosfato disponibile per la mineralizzazione dell’osso viene ridotta e si ha osteomalacia.
Un’altra causa di osteomalacia è rappresentata dall’ipofosfatasia, cioè dall’incapacità, da parte degli osteoblasti, di produrre sufficienti quantità di fosfatasi alcalina necessarie per iniziare il processo di mineralizzazione.
Infine, l’osteomalacia può essere dovuta all’azione tossica che alcuni farmaci (ad esempio etidronato o fluoruri) esercitano sull’osteoblasta o sullo stesso processo di mineralizzazione.

Istologia
Nel rachitismo vi è un allargamento della cartilagine di accrescimento, perché le cellule proliferano molto velocemente senza che si abbia la mineralizzzione della matrice che le circonda.
Nell’osteomalacia, l’insufficiente mineralizzazione della matrice ossea determina la comparsa, sulle trabecole ispessite, di ampie superfici di osteoide non mineralizzata, sulle quali si possono osservare numerosi osteoblasti attivi.
La diagnosi istologica di osteomalacia deve essere effettuata su sezioni di osso non decalcificato, incluse in particolari resine e tagliato con speciali microtomi.
L’osso può essere, prima della biopsia, marcato con tetraciclina per due volte, a distanza di circa due settimane l’una dall’altra. L’antibiotico, infatti, ha la proprietà di fissarsi sul fronte di mineralizzazione. In questa maniera, esaminando il preparato a luce fluorescente, si possono visualizzare due linee di marcatura, la cui distanza corrisponde alla quantità di osso che si è mineralizzato nell’intervallo fra le due marcature.
Nell’osteomalacia, le sezioni di osso non decalcificato mostrano:
– spessi bordi di osteoide
– superficie trabecolare ricoperta in gran parte da osteoide
– marcatura con tetraciclina poco visualizzabile
– fronte di mineralizzazione, misurato con la doppia marcatura con tetraciclina, molto ridotto.
Qualora l’osteomalacia sia dovuta a carenza di vitamina D, possono essere presenti numerosi osteoclasti e fibrosi midollare, segni di iperparatiroidismo secondario.

Clinica
Le manifestazioni cliniche dell’osteomalacia dipendono dalla gravità e durata della malattia e dall’età del paziente.
Nell’osteomalacia la sintomatologia è caratterizzata da
– dolore osseo
– fragilità ossea e fratture patologiche
– miopatia prossimale (la debolezza dei muscoli prossimali è il sintomo principale nell’osteomalacia da carenza di vitamina D e determina la caratteristica andatura ondeggiante o anserina). La miopatia prossimale è rara nelle altre forme di osteomalacia, ad esempio l’osteomalacia ipofosfatemica.
Negli adulti con osteomalacia le deformità scheletriche sono molto rare.

OSTEOMALACIA ONCOGENICA o PARANEOPLASTICA
Malattia acquisita caratterizzata da perdita renale di fosfato causata da tumori di origine mesenchimale che secernono un fattore umorale iperfosfaturico (FGF23). La sindrome si risolve con l’escissione della neoplasia.

Cause di osteomalacia paraneoplastica
Neoplasie benigne o a basso grado di malignità, nella maggior parte dei casi di origine mesenchimale, spesso localizzate in zone non facilmente identificabili (seni paranasali, regione poplitea, diafisi di ossa lunghe, mandibola, ecc.). Sono stati descritti, comunque, casi di osteomalacia oncogenica associata a tumori maligni del polmone e della mammella, a mieloma multiplo e a leucemia linfatica cronica. I tumori mesenchimali associati ad osteomalacia oncogenica possono essere di vario tipo: emangiopericitomi, angiomi sclerosanti, angiofibromi benigni, condromi, tumori giganto-cellulari dell’osso.
Fino ad oggi, inoltre, sono stati riportati oltre 30 casi di neurofibromatosi di von Recklinghausen associati a osteomalacia oncogenica.

Clinica dell’osteomalacia paraneoplastica
Il sintomo principale è rappresentato dall’astenia muscolare ingravescente, più spiccata ai cingoli scapolare e pelvico. Negli individui più giovani, anche se raramente, vi può essere un ritardo della crescita e deformità scheletriche di tipo rachitico. La sintomatologia può durare anche molti anni, prima che ne venga scoperta la causa.
L’osteomalacia paraneoplastica può comparire a tutte le età, anche se la frequenza maggiore si ha attorno ai 50-60 anni.
Alterazioni bioumorali dell’osteomalacia paraneoplastica
Nell’osteomalacia paraneoplastica, le principali alterazioni bioumorali riguardanti il metabolismo minerale sono:
– ipofosforemia e iperfosfaturia per ridotto riassorbimento tubulare dei fosfati
– aumento significativo della fosfatasi alcalina
– calcemia normale
– PTH normale
Lo stato vitaminico D, come testimoniato dai livelli sierici di 25-idrossivitamina D, è normale e la concentrazione di 1,25-diidrossivitamina D può essere normale o bassa.

Diagnosi di laboratorio nell’osteomalacia

Nell’Osteomalacia le alterazioni biochimiche dipendono dalla sua causa e sono:
– calcemia normale in fase iniziale (per iperparatiroidismo secondario) e ridotta in fase avanzata
– fosfatemia ridotta (dovuta al ridotto assorbimento intestinale e all’iperparatiroidismo secondario)
– fosfatasi alcalina solitamente elevata
– PTH elevato
– 1,25(OH)2D normale (sebbene il livello “normale” sia inappropriato nei confronti dell’iperfosfatemia, dell’ipocalcemia e dell’iperparatiroidismo secondario)
– 25-idrossivitamina D ridotta nella carenza di vitamina D
– calciuria delle 24 ore notevolmente ridotta e, talvolta, non dosabile
– riduzione della soglia tubulare renale del fosfato (dovuto all’iperparatiroidismo secondario) aminoaciduria generalizzata (probabilmente dovuta all’iperparatiroidismo secondario).
Quasi tutte le alterazioni biochimiche sono, in ultima analisi, correlate all’iperparatiroidismo secondario.
Nel Rachitismo ipofosfatemico le alterazioni biochimiche sono
– riduzione della soglia tubulare renale del fosfato (indica che la causa della perdita del fosfato deriva da un danno primitivo renale)
– fosfatasi alcalina elevata
– calcemia normale
– PTH normale (non è raro un lieve iperparatiroidismo secondario nei pazienti trattati con supplementi orali di fosfato)
– calciuria delle 24 ore può essere ridotta (non, però, così bassa come si osserva nella carenza di vitamina D).
La diagnosi di osteomalacia è immediata quando sono presenti le caratteristiche cliniche del rachitismo o quando vengono rilevate pseudofratture alle radiografie di pazienti con dolore osseo.
Il alcuni casi il quadro biochimico è caratteristico della carenza vitaminica o della perdita di fosfato e consente la diagnosi di osteomalacia in via presuntiva. Difficile invece diagnosticare, in base al quadro biochimico, le forme lievi di osteomalacia. In questi casi calcemia, fosfatemia e fosfatasi alcalina sono normali e la diagnosi può essere effettuata in base ai risultati della biopsia ossea, dopo marcatura con tetraciclina, e dell’esame istomorfometrico su sezioni di osso non decalcificato.

Diagnosi strumentale dell’osteomalacia
La diagnosi di osteomalacia si basa essenzialmente sul quadro biochimico. Nei quadri dubbi, l’istologia ossea quantitativa rappresenta l’unico esame strumentale in grado di diagnosticarla, evidenziando l’entità degli orletti osteoidi che circondano le trabecole ossee.

Istologia ossea quantitativa
L’istologia ossea quantitativa è una metodica che consente una diagnosi certa nelle osteopatie metaboliche in cui clinica ed altre indagini non siano state sufficienti. Essa fornisce preziose informazioni sul tessuto osseo, in particolare distingue l’osteoporosi dall’osteomalacia, ma ha lo svantaggio di essere invasiva e limitata ad una piccola porzione di osso.

Densitometria ossea
Il grado di demineralizzazione scheletrica viene, invece, correttamente misurato dalle comuni metodiche densitometriche che però, proprio perché misurano esclusivamente la quantità di minerale osseo, non sono in grado di differenziare le varie forme di osteopenia.
Recentemente, tuttavia, alcuni studi sulla traccia grafica dell’ultrasonografia quantitativa lasciano intravvedere la possibilità di distinguere l’osteoporosi dall’osteomalacia in base alle diverse caratteristiche di elasticità dello scheletro e della diversa connettività trabecolare. Tali ricerche sono tuttavia all’inizio e non applicabili dal punto di vista clinico.
Per quanto riguarda le metodiche densitometriche è necessario definire prima il valore di normalità al quale riferirsi; tale valore può essere il picco di massa ossea raggiunto alla maturità scheletrica, ossia a circa 30 anni (T-score), oppure la massa ossea media di soggetti normali di pari età e sesso (Z-score).

Radiologia
La radiografia della colonna vertebrale evidenzia una variazione del contenuto minerale solo quando la perdita ossea è di circa il 40%, ed è indispensabile nel valutare la presenza di fratture.
Quelle che interessano l’intero corpo vertebrale, con riduzione dell’altezza anteriore, media e posteriore (crush fracture) sono, di solito, dovute ad un traumatismo abbastanza importante e di rado si verificano spontaneamente.
Le fratture vertebrali “a cuneo”, caratterizzate da riduzione dell’altezza anteriore, che si verificano per effetto del solo peso corporeo, sono quelle di più frequente riscontro a carico del rachide, in particolare del tratto dorsale. Le fratture vertebrali cosiddette “a lente biconcava”, caratterizzate da riduzione dell’altezza media, sono invece più frequenti nel rachide lombare.
Nei bambini con rachitismo grave si osserva un allargamento delle epifisi che appaiono sfilacciate, e delle metafisi, che assumono una forma “a coppa”. Tali alterazioni esprimono la displasia epifisaria e il ritardo di mineralizzazione della cartilagine di accrescimento.
Negli adulti osteomalacici, lo scheletro appare demineralizzato e le corticali assottigliate; radiologicamente queste alterazioni sono indistinguibili dall’osteoporosi.
Caratteristica patognomonica dell’osteomalacia è la presenza di pseudofratture, dette anche strie di Looser o sindrome di Milkman. Esse si osservano frequentemente nelle sedi dove le arterie attraversano le ossa, appaiono come aree di discreta rarefazione, e assomigliano a fratture composte. Le pseudofratture sono spesso bilaterali e simmetriche; le localizzazioni più comuni sono collo e diafisi femorale, ischio, pube, clavicole, coste, scapole, radio e ulna. L’eziologia delle pseudofratture è sconosciuta; esse guariscono spontaneamente con formazione di un callo osseo esuberante, dall’aspetto caratteristico, risultato dell’associazione di forze di carico, eccessiva attività di riparazione osteoblastica e scarsa mineralizzazione dell’osteoide, mentre, curando l’osteomalacia riparano rapidamente e normalmente. Oltre alla rarefazione ossea ed alle pseudofratture, nell’osteomalacia da carenza di vitamina D possono essere evidenti anche segni radiologici di iperparatiroidismo secondario, come il riassorbimento osseo sottoperiosteo.

Terapia
Osteomalacia da carenza di vitamina D
Vitamina D a dosi sostitutive (400 UI); guarisce più rapidamente se si impiegano dosi più elevate
Osteomalacia da malassorbimento
Ergocalciferolo (vitamina D2) 50.000 – 100.000 UI
Calcifediolo [25(OH)D3] offre il vantaggio di una formulazione più precisa e di un migliore assorbimento.
Se la risposta è scarsa in entrambi i casi, bisogna monitorare i livelli ematici di 25(OH)D3, tenendo presente che l’intossicazione da vitamina D è rara, perché questi composti si accumulano nel tessuto adiposo e, per essere attivi, necessitano dell’idrossilazione renale in posizione 1alfa. La sintesi renale di 1,25(OH)2D è finemente regolata da molti fattori ed anche la somministrazione di precursori in quantità eccessive non è in grado, abitualmente, di determinare significativi aumenti dell’1,25(OH)2D in circolo.

Calcio e fosfato
Spesso la dieta è sufficiente, ma talvolta, in caso di malassorbimento, è necessario correggere l’introito alimentare con supplementi di 1000 mg di calcio elementare. La risposta iniziale consiste in un aumento dei livelli sierici di 1,25(OH)2D; la fosfatemia si corregge in 4-8 giorni. In casi particolarmente gravi, la calcemia può inizialmente ridursi, e la fosfatasi alcalina aumentare, a causa della rapida mineralizzazione ossea, ma anche in questi casi, la calcemia tenderà a normalizzarsi nel giro di qualche settimana. Si può osservare un miglioramento del dolore osseo e della debolezza muscolare in poche settimane, ma per una completa scomparsa dei disturbi è necessario attendere qualche mese.
Rachitismo dovuto a perdita renale dei fosfati
Fosfato (in quantità da compensare la perdita renale) 3-5 gr/die in 6 somministrazioni
Calcitriolo (0,25-1 microgr/die), necessario per prevenire l’ipocalcemia, indotta dall’elevata quantità di fosfato somministrato.
Con questi farmaci, la calcemia e la calciuria devono essere deve essere attentamente monitorate: la calcemia dovrebbe rimanere tra 8,5 e 9 mg/dl e la calciuria non dovrebbe superare i 4 mg/kg/die. I bambini trattati con questi dosaggi e non attentamente controllati possono andare facilmente incontro a nefrocalcinosi.
Nelle forme di osteomalacia da perdita renale di fosfati dell’adulto vengono impiegate le stesse dosi consigliate nei bambini, ma la loro efficacia non è ben chiaramente stabilita.
Terapia dell’osteomalacia paraneoplastica
Il trattamento di elezione consiste nella rimozione del tumore. Questo, però, non è sempre possibile per due ragioni principali: per la difficoltà a localizzare il tumore e per l’impossibilità, talvolta, di procedere ad una exeresi radicale, o perchè la zona in cui è allocato è particolarmente delicata, o per la sua estensione, o per la presenza di lesioni metastatiche.
In questi ultimi casi rimane sempre il dubbio diagnostico che si tratti effettivamente di un’osteomalacia paraneoplastica, perché l’unica prova convincente consiste nella normalizzazione del quadro clinico e laboratoristico dopo l’exeresi del tumore.
Nei casi in cui non sia possibile la soluzione chirurgica, è necessario ricorrere alla somministrazione di dosi farmacologiche di vitamina D, associate o meno a fosfati.
Il farmaco di elezione è il calcitriolo, che va somministrato alla dose di 2-3 mg/die suddivisa in due somministrazioni. Tale dose va raggiunta gradualmente per evitare l’instaurarsi di ipercalcemia. In alcuni casi il solo calcitriolo è insufficiente ad ottenere la normalizzazione del quadro biochimico e, per rimpiazzare le perdite renali di fosfato, si deve associare una supplementazione di fosfato elementare, 2-4 g/die.
Questa terapia non è scevra di pericoli e le concentrazioni di calcio, fosforo e PTH devono essere attentamente monitorate. La somministrazione continua di fosfato può, infatti, portare ad un iperparatiroidismo, che aggrava l’ipercalcemia dovuta alla somministrazione di alte dosi di calcitriolo con la possibilità di favorire la comparsa anche di nefrolitiasi.