La malattia di Paget delle ossa

DEFINIZIONE
Malattia ossea caratterizzata da alterazione localizzata, spesso multifocale, del rimodellamento osseo in cui un’enorme accelerazione del turnover determina scompaginamento della normale architettura scheletrica e, talvolta, grossolane deformazioni ossee.

La malattia di Paget è frequente soprattutto nel nord Europa, specialmente in Inghilterra ed in Germania (fino al 4% della popolazione al di sopra dei 40 anni) ed è piuttosto comune anche negli Stati Uniti, ma rara in Africa ed in Asia. Si riconoscono forme sporadiche di Paget, nella quali un solo individuo è colpita dalla malattia o forme familiari, che riconoscono più individui affetti in una stessa famiglia.

La malattia di Paget è caratterizzata microscopicamente da un osso molto vascolarizzato e con molte cellule, indici di attività metabolica molto elevata. Gli osteoclasti possono essere enormi e contenere fino a 100 nuclei per cellula.

Nella malattia di Paget, il ciclo di rimodellamento osseo, avviato dagli osteoclasti, avviene in maniera estremamente disordinata ed il risultato finale è un disegno a mosaico di osso lamellare.

Nella malattia di Paget, a causa dei tumultuosi processi di rimodellamento osseo, la fase di osteoformazione non avviene in maniera ordinata, come nell’osso normale, ma in maniera estremamente disorganizzata e l’osso che si forma non possiede i caratteri dell’osso lamellare, ma appare tipicamente intrecciato (woven bone).

Etiologia e patogenesi

L’origine della malattia ossea di Paget è genetica e sono state riconosciute numerose mutazioni a carico del gene sequestosona, nel cromosoma 5q35-qter . Tali mutazione sono responsabili della maggior parte delle forme familiari e sporadiche di Paget. Il gene sequestosoma codifica per la proteina SQSTM1/p62, una componente del sistema RANK/RANKL/OPG, essenziale per la differenziazione e l’attività degli osteoclasti.

L’evento iniziale nella malattia di Paget è rappresentato, probabilmente, da un anormale riassorbimento osteoclastico.

In alcune forme della malattia di Paget vi sono aree di osteolisi pura prodotte dagli osteoclasti i quali, oltre ad anomalie morfologiche e ad un comportamento estremamente disordinato, innescano una fase di riassorbimento alla quale non fa seguito alcuna neoformazione.

L’entità del riassorbimento osseo, come si può dedurre dall’alterazione dei markers biochimici del riassorbimento osseo (idrossiprolina, piridinolino, ecc.), è aumentata di 10-20 volte. Solitamente vi è una correlazione lineare fra markers biochimici del riassorbimento osseo (idrossiprolina) e quelli dell’osteoformazione (fosfatasi alcalina) per cui, se l’accoppiamento viene mantenuto, nonostante l’enorme aumento del turnover osseo, l’omeostasi minerale sistemica non viene alterata: calcemia e bilancio calcico restano normali. Va ricordato, inoltre, che i pazienti con malattia di Paget poliostotica, se immobilizzati, possono manifestare ipercalcemia e ipercalciuria, espressione di un elevato turnover scheletrico, come in tutti i soggetti immobilizzati.

La malattia di Paget, essendo caratterizzata da un eccezionale aumento del metabolismo scheletrico, risponde molto rapidamente alla somministrazione di farmaci inibitori del riassorbimento osseo.

Clinica

La malattia di Paget può avere interessamento scheletrico diffuso (forma poliostotica) oppure localizzato (forma monostotica); le ossa più frequentemente colpite sono:
sacro e colonna vertebrale (50%)
– femore (46%)
– cranio (28%)
– pelvi (22%)

I due terzi dei pazienti restano asintomatici e, spesso, la malattia è scoperta casualmente o durante un esame radiologico, eseguito per altri motivi, o in pazienti che, sottoposti a valutazione biochimica routinaria nel corso di un check up, mostrano una fosfatasi alcalina inspiegabilmente elevata.

I segni clinici della malattia sono

dolore
fratture
deformità scheletriche
complicanze neurologiche, reumatologiche o metaboliche.
Obiettivamente si possono osservare aumento delle dimensioni del cranio e sordità. Femori e tibie, per effetto del carico, possono incurvarsi in avanti e lateralmente, mentre il perone non è quasi mai coinvolto. Le ossa possono essere fragili e la cute sovrastante le ossa pagetiche può essere calda ed eritematosa, espressione dell’enorme aumento della vascolarizzazione ossea.

Dolore, calore e rossore hanno fatto ritenere che la malattia fosse di origine infiammatoria, da cui anche il nome di osteite deformante.
I tipi di frattura più frequenti sono
schiacciamenti vertebrali
fissurazioni incomplete della corticale delle ossa lunghe (femori e tibie) dal lato della convessità.
Le ossa pagetiche possono anche fratturarsi completamente ma la guarigione delle fratture, per l’aumentata attività metabolica, avviene rapidamente e in modo completo.

Laboratorio
la Fosfatasi alcalina ossea e markers del rimodellamento osseo in genere sono nettamente aumentate; talvolta le alterazioni sono notevoli in rapporto all’entità del rimodellamento. In pratica, il dosaggio delle fosfatasi alcaline totali rappresenta, ancora oggi, il metodo migliore per valutare l’andamento della malattia o l’efficacia della cura.
Il calcio ed il fosforo sierici ed urinari sono normali.

Radiologia
Inizialmente la malattia di Paget si presenta con lesioni di tipo osteolitico che iniziano in corrispondenza della metafisi e migrano verso la diafisi con un fronte di riassorbimento a forma di V, erosioni a carico dell’osso temporale, osteoporosi circoscritta.

Lentamente, col passare degli anni, la malattia evolve verso il tipico quadro del Paget avanzato:
trabecole inspessite e grossolane
– ossa allargate e incurvate
– inspessimento della linea ileopettinea.
I corpi vertebrali colpiti possono assumere un aspetto di “vertebra in cornice” o di “vertebra d’avorio“, a seconda della prevalenza dei processi di riassorbimento o di quelli di osteoformazione.

Nel caso in cui si associ un’artrite può essere evidenziato un assottigliamento della rima articolare.
Particolare attenzione deve essere posta alla parte corticale delle ossa colpite, la sua interruzione deve far pensare alla presenza di un osteosarcoma e, anche nei casi dubbi, è opportuna una conferma diagnostica con una RMN della porzione scheletrica interessata.

Scintigrafia
La scintigrafia ossea mostra una notevole ipercaptazione delle ossa colpite.

Complicanze
Le complicazioni della malattia di Paget possono essere neurologiche, reumatologiche, neoplastiche o cardiache.

Neurologiche
Il cervello, il midollo spinale ed i nervi periferici sono tutte strutture che, nella malattia di Paget, possono essere coinvolte.
Una sordità neurosensoriale è presente nel 50% dei pazienti con interessamento del cranio e non sono infrequenti anche neuropatie da compressione di altri nervi cranici. Quando la malattia colpisce la base cranica, può essere leso il peduncolo cerebrale e possono comparire idrocefalo e insufficienza del circolo vertebro-basilare.
A livello della colonna vertebrale, si può manifestare una sindrome da compressione del canale midollare, sia per aumento delle dimensioni della vertebra colpita, sia per frattura del corpo vertebrale.
Non sono rare le sindromi del tunnel carpale e tarsale, per intrappolamento dei rispettivi nervi.

Reumatologiche
L’osteoartrite è frequente; essa, trattandosi di pazienti di solito anziani, può anche non essere correlata alla malattia di Paget, oppure può essere conseguenza delle deformità delle ossa pagetiche in prossimità delle articolazioni. Talvolta differenziare il dolore osseo da quello articolare può risultare difficile.
Vi può essere, inoltre, associazione fra osteite deformante e gotta (descritta dallo stesso James Paget); spesso vi è iperuricemia asintomatica.

Neoplastiche
La più temibile complicanza della malattia di Paget è lo sviluppo di un osteosarcoma. Essa è piuttosto rara ed interessa meno dell’1% dei pazienti affetti dalla malattia, specie se presente in forma poliostotica. I pazienti che presentano una trasformazione neoplastica della malattia, accusano forte dolore nelle sedi interessate, che si presentano tumefatte. Le fosfatasi alcaline sono molto aumentate.
Dal punto di vista istologico, la neoplasia ha i caratteri dell’osteosarcoma, o del condrosarcoma o del tumore giganto-cellulare.
Il riscontro di un osteosarcoma, trattandosi di una patologia non frequente nell’anziano, nasconde la malattia di Paget non diagnosticata (30% dei pazienti anziani con osteosarcoma).

Cardiache
Il marcato aumento del flusso ematico nelle ossa pagetiche, dove vi sia un interessamento dello scheletro maggiore del 50%, può causare un’insufficienza cardiaca congestizia ad alta gettata.

Terapia
Nella malattia di Paget, il dolore osseo non risponde ai FANS, mentre risponde rapidamente alla somministrazione di farmaci anti-riassorbitori.
In presenza di un morbo di Paget in fase di quiescenza, con fosfatasi alcalina nella norma, non è necessaria alcuna terapia, ma solo monitoraggio periodico dei markers metabolici ossei.
Indicazioni al trattamento sono:
la presenza di sindrome da compressione neurologica; i deficit neurologici spesso rispondono alla terapia medica
la preparazione ad interventi chirurgici ortopedici per prevenire l’eccessivo sanguinamento o la comparsa di ipercalcemia post-operatoria (la terapia va iniziata 2 – 3 mesi prima); i processi riparativi dell’osso pagetico sono soddisfacenti anche senza cure mediche preventive
la prevenzione delle deformità scheletriche; non è certo se la terapia medica sia in grado di arrestare la progressione delle deformità scheletriche o della sordità, nei casi di coinvolgimento delle strutture craniche.
Nel trattamento della malattia di Paget vengono impiegati farmaci in grado di inibire il riassorbimento osseo

Bisfosfonati
L’etidronato si è dimostrato efficace nella cura della malattia di Paget.
Inizialmente utilizzato a dosaggi di 10-20 mg/kg/die, ci si è ben presto resi conto che tali dosaggi interferivano con la normale mineralizzazione scheletrica. Alla dose di 5 mg/kg/die, poco più della metà dei pazienti trattati presenta una significativa riduzione dei markers di rimodellamento osseo. Non tutti i pazienti si sono dimostrati responsivi all’etidronato: in alcuni casi, infatti, si assiste ad un peggioramento clinico (aumento del dolore osseo) e radiologico (aumento delle lesioni osteolitiche).
Il clodronato, può essere somministrato sia per via endovenosa che orale. Per via endovenosa le dosi consigliate sono di 300 mg/die per cicli di 5 giorni. Per via orale la dose consigliata è di 1600 mg/die per almeno 6 mesi. Nella maggior parte dei casi trattati con i due regimi si osserva la normalizzazione degli indici biochimici di malattia, che persistono bassi fino a 12 mesi. Viene segnalata anche una significativa riduzione della sintomatologia dolorosa ossea.
I cicli possono essere ripetuti dopo 6-12 mesi, in caso di nuovo aumento delle fosfatasi alcaline.
L’alendronato, somministrato alla dose di 40 mg al giorno per 6 mesi, riduce la fosfatasi alcalina dell’80% e la normalizzazione dei parametri biochimici si mantiene per più di un anno dalla sospensione della terapia. Il maggiore effetto collaterale è rappresentato dall’irritazione gastro-intestinale, che ha richiesto la sospensione della terapia in circa il 6% dei casi.
Il pamidronato, somministrato alla dose di 60 mg per infusione endovenosa, determina, già dopo una singola infusione, una completa e durevole remissione della malattia in un’alta percentuale di casi. Nei pazienti in cui non si ottenesse una completa normalizzazione dei parametri biochimici di rimodellamento osseo, l’infusione può essere ripetuta dopo 1-3 mesi. Circa il 20% dei pazienti presenta, dopo una singola infusione, febbre sui 38-40°C e mialgie diffuse, che possono persistere per alcuni giorni.

Lo Zoledronato è il farmaco attualmente più efficace nel normalizzare le ALP nella malattia di Paget in fase attiva. Nella maggior parte dei casi è sufficiente una sola infusione di 5 mg di acido zoledronico per ottenere una normalizzazione della ALP che dura anche qualche anno.