Ipoparatiroidismo

La riduzione della funzione paratiroidea può avvenire per ablazione chirurgica delle paratiroidi o per distruzione delle stesse su base autoimmune. Esistono anche, sebbene più rare, forme familiari o idiopatiche. I caratteri bioumorali caratteristici sono l’ipocalcemia, l’iperfosfatemia (a causa della perdita dell’effetto fosfaturico del PTH) e livelli di PTH molto bassi o non dosabili.

Cause
Ipoparatiroidismo chirurgico
L’exeresi delle paratiroidi, spesso dovuta ad interventi di tiroidectomia totale per neoplasie tiroidee, è la più comune causa di ipoparatiroidismo.
Talvolta, un’ipocalcemia transitoria della durata di pochi giorni, può comparire anche in assenza di rimozione chirurgica delle ghiandole, per riduzione del flusso ematico secondaria al trauma chirurgico. Le paratiroidi, comunque, ripristinano rapidamente la normale circolazione e, dopo pochi giorni, il PTH viene secreto regolarmente. Raramente l’ipocalcemia può manifestarsi a distanza di mesi dall’intervento.
I pazienti con osteite fibroso cistica, dopo ablazione dell’adenoma paratiroideo, possono sviluppare ipocalcemia per rapida e marcata sottrazione di calcio e fosforo da parte dell’osso (sindrome dell’osso affamato). I pazienti che sviluppano questa sindrome presentano, prima dell’intervento, un netto aumento dei markers del rimodellamento osseo, in particolare delle fosfatasi alcaline. E’ infatti nettamente aumentata l’attività osteoformativa con iperproduzione di tessuto osteoide che, a causa della rapidità della sua formazione, non viene adeguatamente mineralizzato in corso di iperparatiroidismo. Dopo l’intervento, la presenza di tessuto osteoide determina una rapida precipitazione di calcio e fosfato con transitoria ipocalcemia e ipofosforemia.
L’ipofosforemia permette di differenziare la sindrome dell’osso affamato dall’ipoparatiroidismo post-chirurgico, nel quale è presente iperfosforemia.

Ipoparatiroidismo idiopatico
L’ipoparatiroidismo acquisito è frequente nei bambini al di sotto dei 10 anni di età ed è spesso associato ad altre endocrinopatie autoimmuni, quali l’insufficienza surrenalica e l’ipotiroidismo (sindrome autoimmune poliendocrina tipo I).
La causa risiede nella presenza di anticorpi circolanti verso le cellule paratiroidee che progressivamente vengono distrutte e sostituite da tessuto fibroso.
In circa il 30% dei casi sono presenti anticorpi diretti verso il recettore per il calcio, ma il loro ruolo nella patogenesi dell’ipoparatiroidismo idiopatico non è stato ancora chiarito.

Ipoparatiroidismo familiare
L’ipoparatiroidismo familiare viene trasmesso come carattere autosomico dominante o recessivo. Si tratta di una forma estremamente rara dovuta a mutazioni genetiche di vario tipo, che interferiscono con la normale sintesi del PTH o con la sintesi dei recettori calcio-sensibili della cellula paratiroidea.
Nel primo caso viene prodotto un ormone biologicamente meno attivo, nel secondo caso è sintetizzato un recettore del calcio che risponde abnormemente alle concentrazioni extracellulari del catione. Un aumento della sensibilità del recettore per il calcio determina uno spostamento a sinistra del set point paratiroideo, per cui, normali livelli di PTH vengono regolati da concentrazioni extracellulari di calcio più basse.
Questa sindrome è l’inverso della ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna.
L’ipocalcemia è modesta e asintomatica tale da non richiedere alcun trattamento.

Altre cause di ipoparatiroidismo
Nei neonati l’ipoparatiroidismo può essere dovuto ad aplasia o ipoplasia delle paratiroidi che, se associata a disgenesia del timo, configura la sindrome di Di George.
Nell’emocromatosi idiopatica o secondaria ad emotrasfusioni e nella malattia di Wilson la funzione paratiroidea può essere ridotta a causa di depositi intratissutali di ferro o di rame.
L’ipoparatiroidismo può essere secondario anche a grave ipomagnesiemia (inferiore a 0,4 mmol/L) quale si può osservare, ad esempio, nell’alcolismo cronico. Il meccanismo patogenetico risiede nella temporanea inibizione funzionale delle paratiroidi, venendo meno il ruolo permissivo che il magnesio esercita col calcio sulla sintesi e secrezione del PTH. La sindrome risponde prontamente all’infusione di magnesio. Un’altra rara causa di ipoparatiroidismo è rappresentata dall’infiltrazione neoplastica delle ghiandole.

Clinica
I segni e i sintomi sono quelli dell’ipocalcemia cronica che determina un aumento dell’eccitabilità neuromuscolare (tetania, parestesie, epilessia e altri disturbi cerebrali). In alcuni casi la sintomatologia è conseguenza della precipitazione di calcio nei tessuti molli (cristallino, gangli basali).
a) Manifestazioni neuromuscolari
La manifestazione più importante dell’ipocalcemia grave è rappresentata dalla tetania, caratterizzata da uno stato di spontanea e dolorosa contrazione muscolare tonica. La tetania, spesso preceduta da formicolii alle dita e alle labbra, si manifesta classicamente con spamo carpale facendo assumere alla mano il caratteristico atteggiamento di “mano ad ostetrica”. La tetania può interessare anche altri muscoli ed è particolarmente pericoloso il coinvolgimento della muscolatura laringea che può portare al soffocamento.
All’elettromiografia la tetania si manifesta con comparsa di doppiette o triplette espressione dell’ipereccitabilità neuromuscolare.
La tetania, oltre che nelle condizioni di ipocalcemia, può essere presente anche nell’ipomagnesiemia e nella sindrome da iperventilazione. In realtà qualsiasi aumento del pH ematico (alcalosi metabolica o respiratoria) causa una riduzione della concentrazione di calcio ionizzato nel plasma e di conseguenza tetania.
Talvolta, quando la calcemia è solo moderatamente ridotta (attorno a 7-9 mg/dL) o si instaura in tempi lunghi, possono mancare segni spontanei di tetania. Si parla in questi casi di tetania latente che può essere rivelata dai segni clinici di Chvostek e di Trousseau.
Il segno di Chvostek si evoca battendo con il martelletto il nervo facciale sotto lo zigomo davanti al lobo auricolare; tale manovra comporta, nel paziente ipocalcemico, la contrazione dei muscoli facciali con spostamento della rima orale omolaterale.
Il segno di Trousseau si evoca con lo sfigmomanometro gonfiato attorno al braccio ad una pressione un po’ superiore alla sistolica per 3 minuti. Il segno è considerato positivo quando, entro questo limite di tempo, compare lo spasmo carpale.
In corso di ipocalcemia possono manifestarsi attacchi epilettici o altri disturbi neurologici quali confusione mentale, edema della papilla, pseudotumor cerebri, ritardo mentale.
I pazienti affetti da ipocalcemia dovuta a ipoparatiroidismo o pseudo-ipoparatiroidismo possono presentare la sindrome di Fahr, che consiste nella calcificazione dei gangli della base. Questa sindrome è abitualmente asintomatica ed il suo riscontro casuale, a seguito di una radiografia del cranio eseguita per altri motivi. Solo raramente, in un’esigua percentuale di casi, possono essere presenti disturbi della motilità.
b) manifestazioni cardiache
L’ipocalcemia determina un allungamento del tratto Q-T che testimonia un ritardo nella ripolarizzazione ventricolare. I pazienti cardiopatici ipocalcemici possono andare incontro a scompenso cardiaco congestizio più frequentemente di quelli normocalcemici.
c) manifestazioni oftalmiche
E’ frequente nell’ipocalcemia cronica una cataratta sub-capsulare.
d) manifestazioni dermatologiche
Si osserva frequentemente secchezza della pelle e delle mucose e fragilità degli annessi cutanei. L’impetigo herpetiformis o psoriasi pustolosa è una tipica manifestazione cutanea in corso di ipocalcemia cronica.
Terapia dell’ipoparatiroidismo
L’ipocalcemia viene corretta con la somministrazioni di dosi adeguate di calcio e di vitamina D che mirano a mantenere la calcemia tra 8,5 e 9,0 mg/dL. Con livelli più bassi possono verificarsi le crisi tetaniche mentre con livelli più alti può verificarsi ipercalciuria con pericolo di nefrolitiasi: manca, infatti, l’azione ipocalciurica del PTH sul tubulo renale.
La terapia dell’ipoparatiroidismo si basa esclusivamente sulla somministrazione di calcio e di vitamina D. I dosaggi variano da paziente a paziente ed è necessario iniziare con dosi basse e monitorare accuratamente la calcemia durante le prime settimane di cura.
Il calcio va somministrato alla dose iniziale di 1 gr/die e può essere aumentato gradualmente fino a 3 gr/die. La posologia deve essere frazionata in due – tre somministrazioni preferibilmente post prandiali, per evitare irritazione gastrica. A dosi elevate è frequente la comparsa di stipsi.
Le forme disponibili in commercio di vitamina D sono numerose ma quelle più utilizzate e più vantaggiose per la rapidità dell’effetto dono il calcitriolo e il diidrotachisterolo. Tali composti consentono, inoltre, in caso di ipercalcemia iatrogena, un rapido rientro nei limiti di norma della calcemia dopo la loro sospensione.
Le dosi di calcitriolo necessarie per mantenere la calcemia nei limiti di norma oscillano da 0,5 a 3 mcg/die mentre quelle di diidrotachisterolo (AT 10) variano da 200 a 1200 mcg/die.

Durante la terapia calcio-vitaminica i livelli di calcio devono essere monitorati con una certa frequenza, inizialmente ogni 7 – 15 giorni, fino a stabilizzazione della calcemia e del dosaggio dei farmaci. In seguito è sufficiente un controllo semestrale. Controlli più frequenti si rendono necessari quando intervengano fattori in grado di modificare l’assorbimento intestinale di calcio e vitamina D o la funzione renale (diarrea cronica, celiachia, insufficienza renale, uso di diuretici).
Terapia con PTH
La disponibilità di preparati ad azione PTH simile (Teriparatide e ormone paratiroideo 1-84) ha reso possibile la terapia sostitutiva dell’ipoparatiroidismo. Sono state pubblicate infatti alcuni studi nei quali viene descritto l’effetto della somministrazione giornaliera per via sottocutanea di PTH 1-84 alle stesse dosi utilizzate nella terapia dell’osteoporosi severa. Il raggiungimento di normali livelli calcemici è rapido e persistente ed i pazienti raggiungono in fretta il pieno benessere.
Certamente, questo tipo di terapia deve essere riservato a coloro che non traggono beneficio dalla terapia abituale con calcitriolo o che vanno soggetti a pericolose oscillazioni dei livelli calcemici o a coloro che presentano una calcolosi calcica recidivante: infatti, al contrario del calcitriolo che aumenta l’escrezione giornaliera di calcio in rapporto all’aumentato assorbimento intestinale, il PTH riduce la calciuria, essendo l’aumento del riassorbimento tubulare dei fosfati uno dei suoi effetti metabolici principali.