Iperparatiroidismo primario

Patologia delle ghiandole paratiroidi caratterizzata da eccessiva secrezione di ormone paratiroideo (PTH) dovuta a
singolo adenoma (80%)
iperplasia primitiva (15%)
carcinoma (1 – 2%)
L’ipercalcemia nell’iperparatiroidismo è causata da
aumentato riassorbimento osseo
aumentato riassorbimento tubulare renale di calcio
aumentato assorbimento intestinale di calcio

L’iperparatiroidismo è dovuto ad eccessiva secrezione di ormone paratiroideo (PTH) che causa ipercalcemia per
aumentato riassorbimento osseo
– aumentato riassorbimento di calcio da parte del tubulo renale
– aumentato assorbimento di calcio intestinale
La deteminazione routinaria della calcemia ha resa la diagnosi di iperparatiroidismo primario, abitualmente asintomatico, piuttosto frequente. L’incidenza dell’iperparatiroidismo primario è di circa 40/100.000 abitanti e la sua prevalenza, nella popolazione anziana femminile, è dello 0,4%. Come molte patologie endocrine esso è più frequente nelle donne con un rapporto M/F pari a 1/2 – 1/3.
Le manifestazioni cliniche dipendono dall’entità dell’ipercalcemia.

Eziologia e patogenesi
L’iperparatiroidismo primario è dovuto a
– adenoma singolo delle paratiroidi (80% dei casi)
– iperplasia primitiva delle paratiroidi (15% dei casi)
– carcinoma delle paratiroidi (1 – 2% dei casi) spesso riconoscibile per la grave ipercalcemia e per il riscontro di una massa palpabile al collo.
– endocrinopatie familiari (MEN 1, MEN 2a e Iperparatiroidismo isolato familiare) trasmissibili come carattere autosomico dominante e caratterizzate da iperplasia di tutte le paratiroidi.

MEN 1
Descritta per la prima volta da Wermer nel 1954, è trasmessa come carattere autosomico dominante ad alto grado di penetranza.
Essa è caratterizzata dalla presenza di
– iperparatiroidismo primario
– tumori pancreatici
– tumori ipofisari
di vario tipo
– altre neoplasie (tiroide, surreni, carcinoidi, ecc.)
L’iperplasia paratiroidea è quasi sempre presente, mentre l’incidenza di altri tipi di neoplasia varia dal 15 all’80%. La mutazione responsabile della sindrome è a carico del cromosoma 11q13. Tutti i 10 esoni del gene sono alterati e nel 10% dei casi la mutazione avviene ex novo. Pur essendo una malattia genetica, le lesioni associate alla MEN 1 possono comparire anche in età adulta (30 – 35 anni).

MEN 2A
Descritta per la prima volta da Sipple nel 1961, è trasmessa come carattere autosomico dominante.
Essa è caratterizzata dalla presenza di
– carcinoma midollare della tiroide
– feocromocitoma bilaterale

– iperplasia delle paratiroidi
Il carcinoma midollare della tiroide è presente nel 100% dei casi, il feocromocitoma nel 50% e l’iperparatiroidismo nel 30-50%.
Sono, talvolta, presenti lesioni cutanee pigmentate e pruriginose sulla parte superiore del dorso che contengono amiloide; in alcuni casi queste lesioni precedono le manifestazioni cliniche della malattia.
La mutazione responsabile della MEN 2a è a carico della regione centromerica del cromosoma 10 e coinvolge il protooncogene RET.
Data la certezza della presenza del carcinoma midollare della tiroide, nelle persone che presentano questa mutazione, è eticamente accettabile procedere alla tiroidectomia totale anche prima che si manifestino segni di neoplasia.

MEN 2b
I pazienti affetti da MEN 2b presentano le caratteristiche della MEN 2a
– carcinoma midollare della tiroide
– feocromocitoma bilaterale

– iperplasia delle paratiroidi e anche
– neurinomi mucosi
– habitus marfanoide
In questi casi l’aggressività del carcinoma midollare della tiroide è particolarmente evidente e la prognosi è di circa 2 anni dal momento della diagnosi.

 

Adenoma delle paratiroidi
Causato da una mutazione a carico di un gene oncosoppressore di una singola cellula progenitrice.L’adenoma paratiroideo è dovuto ad alterazioni genetiche di vario tipo. Circa un quarto degli adenomi si sviluppa a seguito di una delezione del cromosoma 11q12-13, che verosimilmente elimina il gene oncosoppressore del tumore paratiroideo.
Nella maggior parte dei casi, invece, lo studio genetico dell’adenoma paratiroideo evidenzia la perdita di un allele sul cromosoma 1p (1p32-pter).
In rari casi viene, invece, coinvolto il gene PRAD1, che regola il ciclo cellulare ed è situato nel cromosoma 11. L’inversione del segmento di cromosoma in cui è contenuta la sequenza genica PRAD1 determina una sovraespressione del gene con incremento dell’attività proliferativa cellulare.

Iperplasia delle paratiroidi
Responsabile di circa 15% dei casi di iperparatiroidismo primario è, spesso, di tipo familiare; si associa ad altre patologie nella MEN 1 e nella MEN 2a ma può anche costituire il solo dato patologico nell’Iperparatiroidismo familiare isolato.
L’iperplasia delle paratiroidi era considerata come iperplasia vera, ossia espansione policlonale del numero delle cellule, come accade in altri tessuti endocrini quando una tropina è prodotta in eccesso. Recentemente, tuttavia, si è visto che le cellule iperplastiche delle cellule paratiroidi sono di origine monoclonale, derivano, cioè, da una singola cellula progenitrice nella quale è avvenuta una mutazione genetica somatica. I geni responsabili dell’iperplasia delle paratiroidi sono diversi: nella MEN 1 vi sia assenza allelica di un gene oncosoppressore, nella MEN 2 vi è mutazione attivante del gene RET. A differenza di quanto accade in altri tessuti iperplastici, nei quali la proliferazione interessa più popolazioni cellulari, nell’iperplasia paratiroidea le cellule iperplastiche sono monoclonali.

Carcinoma delle paratiroidi
La perdita di alcuni geni oncosoppressori è responsabile della crescita neoplastica maligna.
Il carcinoma delle paratiroidi si sviluppa a seguito della perdita di geni oncosoppressori, come avviene per numerosi altri tumori maligni.
A tutt’oggi non sappiamo esattamente quali e quanti geni oncosoppressori siano coinvolti nello sviluppo della neoplasia. E’ certo che in alcuni casi manca il gene RB, oncosoppressore del retinoblastoma, in altri manca il gene p53 ed in altri ancora si ha la perdita di entrambi i geni.

Sintomatologia
Attualmente, al momento della diagnosi, circa l’85% dei pazienti è asintomatico o solo minimamente sintomatico; il restante 15% presenta le tipiche manifestazioni renali (calcolosi renale, diminuzione della funzione renale e talora nefrocalcinosi) od ossee (osteite fibroso-cistica).
Sintomi aspecifici dell’iperparatiroidismo primario sono
stupore e coma nelle gravi ipercalcemie
letargia, astenia, depressione, difficoltà di concentrazione
psicosi franca occasionalmente (può risentire positivamente del trattamento chirurgico)
debolezza muscolare con caratteristiche alterazioni elettromiografiche (migliora con il trattamento chirurgico)
dispepsia, nausea e stipsi dovute probabilmente all’ipercalcemia
condrocalcinosi (presente in circa il 5% dei casi) e attacchi acuti di pseudogotta (rari)
artrite gottosa (aumento di incidenza).

Forme cliniche dell’iperparatiroidismo primario

Forma ossea
E’ caratterizzata dall’osteite fibroso cistica; essa, un tempo molto frequente, è oggi presente in meno del 10% dei pazienti.

Forma renale
E’ caratterizzata dalla calcolosi renale; attualmente si riscontra in meno del 15% dei casi.
I calcoli sono, in genere, di ossalato di calcio. Una nefrocalcinosi clinicamente rilevante è rara, mentre più frequente è la nefrolitiasi. Entrambe, poco responsive alla terapia medica, rappresentano un’indicazione elettiva alla paratiroidectomia. In caso di insufficienza renale, anche se in assenza di calcoli, vi è indicazione all’intervento chirurgico, in quanto un’ipercalcemia protratta può rapidamente peggiorarla.
L’ipercalcemia, aumentando il carico filtrato e riducendo la capacità di concentrazione del rene, è causa di poliuria e polidipsia.

Diagnosi di laboratorio dell’iperparatiroidismo primario
Ipercalcemia, sempre presente in tutti i casi di iperparatiroidismo primario, anche se, talvolta, oscilla verso i limiti superiori del range di normalità. Nei casi di iperparatiroidismo lieve, è necessario ripetere spesso il dosaggio della calcemia per poter evidenziare livelli calcemici sopra la norma. Di solito calcio totale e calcio ionizzato sono entrambi elevati per cui la determinazione del calcio ionizzato non fornisce un sostanziale vantaggio. I rari pazienti con iperparatiroidismo primario normocalcemico hanno spesso qualche patologia associata che impedisce lo sviluppo dell’ipercalcemia, come, ad esempio, un’ipovitaminosi D.

Fosforemia può essere normale, ridotta (<3,5 mg/dL) o francamente ridotta (<2,5 mg/dL) a causa dell’effetto fosfaturico del PTH.
Ipercloremia lieve a testimonianza di una modesta acidosi ipercloremica.
La diagnosi di iperparatiroidismo primario può essere effettuata, in un paziente ipercalcemico, dosando la molecola intatta del PTH.
– Livelli elevati di PTH o anche ai limiti superiori del range di normalità sono chiaramente inappropriati nei pazienti ipercalcemici e permettono di diagnosticare un iperparatiroidismo o una delle sue varianti:
1. ipercalcemia ipercalciurica familiare benigna
2. ipercalcemia indotta da litio
In un paziente ipercalcemico con alti livelli di PTH non sono necessari altri accertamenti per individuare la presenza di neoplasie maligne, sarcoidosi, od altro.
La determinazione della funzione renale ed una radiografia dell’addome in bianco sono giustificate per motivi prognostici.
La calciuria delle 24 ore è solitamente elevata, nonostante l’effetto del PTH sul rene sia ipocalciurico. Il PTH infatti stimola il riassorbimento tubulare di calcio e, con questo meccanismo, contribuisce in maniera fondamentale al mantenimento dell’omeostasi calcica. La causa dell’ipercalciuria risiede nel notevole aumento del carico di calcio filtrato dai glomeruli renali, pari anche a 4 volte il carico di un individuo normale. Quando in un individuo ipercalcemico e con aumento del PTH la calciuria delle 24 ore è diminuita, è probabile si tratti di di una variante genetica dell’iperparatiroidismo, chiamata ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna.

Diagnosi strumentale dell’iperparatiroidismo primario
Le indagini strumentali pre-operatorie per localizzare i tumori delle paratiroidi non hanno grande valore. E’ famosa la battuta di Doppman: “Il solo studio di localizzazione necessario in un paziente con iperparatiroidismo è quella di localizzare un chirurgo esperto in paratiroidi”.
Le indagini strumentali sono, tuttavia, indispensabili per localizzare le paratiroidi in pazienti che vengono sottoposti a reintervento per recidiva di iperparatiroidismo, nei quali parte del tessuto paratiroideo è stata rimossa e l’anatomia del collo modificata.
Le indagini di diagnostica strumentale sono
– Ecografia del collo
– Scintigrafia delle paratiroidi con 99mTc-sestamibi
– Tomografia assiale computerizzata (TAC) del collo e del mediastino superiore
– Risonanza magnetica nucleare (RMN) del collo e del mediastino superiore.
Ciascuna di queste tecniche presa singolarmente ha una sensibilità del 60-80%. Qualora si renda necessario un reintervento le due tecniche diagnostiche impiegate assieme consentono la localizzazione della o delle paratiroidi iperfunzionanti nell’80% dei casi.
Sono oggi abbandonate indagini invasive come l’angiografia ed il sampling venoso.

Terapia dell’iperparatiroidismo primario
paratiroidectomia chirurgica
Rappresenta il trattamento definitivo dell’iperparatiroidismo primario. La paratiroidectomia richiede un chirurgo esperto, sia per le piccole dimensione delle paratiroidi (circa 40 mg ciascuna), sia perché la loro localizzazione non è costante, ma possono essere indovate in qualsiasi sede del collo e del mediastino.
La strategia operatoria dipende dalla causa dell’iperparatiroidismo, che può essere individuata dal chirurgo nel corso dell’intervento, e dall’esperienza del chirurgo stesso. In linea di massima, le quattro paratiroidi devono essere identificate ed esplorate, anche mediante biopsia, perché non è escluso che ci si trovi di fronte ad una iperplasia delle ghiandole o ad un adenoma associato ad iperplasia. Poiché da parte dell’anatomo-patologo è difficile differenziare il tessuto normale da quello adenomatoso o iperplastico, la diagnosi viene affidata principalmente al chirurgo, che giudica in base alle dimensioni e all’aspetto macroscopico delle paratiroidi.
In presenza di una sola ghiandola ingrossata è quasi certo che si si trovi di fronte ad un adenoma delle paratiroidi.
Se vengono rinvenute più di una paratiroide ingrossata, è probabile che ci si trovi in presenza di una iperplasia paratiroidea; in questo caso l’intervento chirurgico dovrà tendere alla rimozione della maggiore quantità possibile di tessuto paratiroideo, lasciando in sede una piccola porzione di ghiandola, sufficiente a mantenere la calcemia entro livelli normali. In realtà è molto difficile calcolare l’esatta quantità di paratiroide residua da lasciare, perché non esistono criteri operativi validi per tutti i pazienti. In genere il chirurgo provvede all’escissione di tre paratiroidi e mezza; la residua mezza paratiroide è, in genere sufficiente, a mantenere soddisfacenti livelli calcemici.
In mani esperte, il 95% dei pazienti con adenoma delle paratiroidi guarisce definitivamente. Minore è la percentuale di quarigioni nei pazienti portatori di iperplasia delle paratiroidi, specie quando l’iperplasia fa parte di una sindrome MEN. In questi casi, la persistenza di iperparatiroidismo (comparsa di ipercalcemia entro i 6 mesi dall’intervento chirurgico) o la recidiva (comparsa di ipercalcemia dopo 6 mesi dall’intervento) si aggirano attorno al 20%.
Quando il rischio di recidiva è elevato, alcuni chirurghi preferiscono eseguire una paratiroidectomia totale ed impiantare una paratiroide nei muscoli dell’avambraccio. In questi casi, infatti, una recidiva comporterebbe solo un piccolo intervento chirurgico di escissione del tessuto paratiroideo impiantato, facilmente effettuabile in anestesia locale.
Le complicazioni della chirurgia delle paratiroidi sono rare, se l’intervento è eseguito da un esperto chirurgo (inferiori all’1%) e comprendono essenzialmente la
lesione del nervo ricorrente della laringe, che decorre molto vicino alla parte posteriore della capsula tiroidea e
ipoparatiroidismo permanente per rimozione involontaria o devitalizzazione di tutto il tessuto paratiroideo.

Confermata la diagnosi di iperparatiroidismo primario e stabilita la necessità di un trattamento della malattia, l’unica terapia, che consenta di ottenerne la guarigione definitiva, è quella chirurgica.
Le tecniche negli ultimi anni si sono molto affinate ed attualmente il trauma operatorio per il paziente è modesto, anche perché l’intervento può essere eseguito in anestesia locale o locoregionale mediante blocco plessico cervicale, come per la chirurgia della carotide extra-cranica; ha una durata di circa un’ora e comporta una degenza di 2-3 giorni.
Attualmente il quadro clinico dei pazienti con iperparatiroidismo primario si è notevolmente modificato, essendo ormai molto più frequenti i casi asintomatici nei quali la malattia viene diagnosticata soltanto sulla base di esami biochimici alterati.
Nell’85% circa dei casi l’iperparatiroidismo primario è sostenuto da un unico tumore benigno (adenoma) ed in tali circostanze le attuali metodiche strumentali di localizzazione, in particolare l’ecografia e la scintigrafia, consentono di individuare preoperatoriamente la paratiroide da asportare nel 90% dei pazienti.
Tuttavia, se l’adenoma viene evidenziato dalla scintigrafia con 99mTc-sestamibi è possibile ricorrere alla chirurgia radioguidata mini-invasiva. Si tratta di una tecnica di recente introduzione che consente di ridurre i tempi dell’intervento a circa 30 minuti e di eseguire la paratiroidectomia mediante un’incisione cutanea di 2-3 cm o anche meno.
Utilizzando una speciale sonda collegata ad un rilevatore di raggi gamma computerizzato portatile si disegna sulla cute della regione cervicale l’area di maggiore accumulo del radiofarmaco, che era stato precedentemente iniettato per via venosa, alla quale corrisponde la sede della paratiroide patologica. In anestesia locale si esegue l’incisione e, sulla guida della sonda inserita a ridosso del sottostante piano muscolare, si raggiunge l’adenoma e lo si asporta.

La percentuale di insuccesso, nei pazienti con scintigrafia paratiroidea positiva, è inferiore al 10% ed in tali circostanze l’intervento da mini-invasivo viene convertito in tradizionale durante la stessa seduta. Normalmente invece il paziente può essere dimesso dopo 24 ore e seguito solo ambulatoriamente, con evidenti vantaggi psicologici, economici ed estetici.
Si deve ricorrere in ogni caso alla chirurgia tradizionale, quando scintigrafia ed ecografia paratiroidee non sono concordanti o sono risultate dubbie, per la possibilità che vi siano due o più paratiroidi patologiche o che queste siano in sedi atipiche cervicali o extra-cervicali. In tali casi è necessario un intervento in anestesia generale ed un accesso cervicotomico di 7-8 cm che consenta di esplorare tutte le possibili sedi del tessuto paratiroideo iperfunzionante.
Qualora fossero riscontrati due adenomi ci si deve limitare alla loro asportazione poiché le due paratiroidi residue sane, anche se temporaneamente (in genere 2-3 giorni) inibite, sono sufficienti a garantire una normale produzione di PTH.
In presenza di iperplasia paratiroidea diffusa, invece, tutte la ghiandole sono iperfunzionanti ed esistono due possibilità di trattamento:
paratiroidectomia subtotale (asportazione di 3 paratiroidi + ¾ della quarta)
paratiroidectomia totale + autotrapianto, vale a dire l’asportazione di tutte le ghiandole con innesto, in un muscolo dell’avambraccio, di alcuni frammenti di una di esse. In tal modo, qualora il tessuto innestato dovesse col tempo funzionare in maniera eccessiva può essere agevolmente rimosso in anestesia locale. Inoltre alcuni frammenti di paratiroide possono essere crioconservati in azoto liquido, mantenuti vitali per molti mesi ed eventualmente reinnestati nel caso il primo trapianto non avesse attecchito.
I risultati del trattamento chirurgico dell’iperparatiroidismo primitivo sono molto buoni, con percentuali di guarigione superiori al 95%. In caso di reintervento i risultati sono naturalmente peggiori e pertanto sarebbe auspicabile che i pazienti fossero guariti dalla malattia già al momento della prima esplorazione chirurgica.

Nell’iperparatiroidismo, la relativa mancanza di sintomi in oltre l’80% dei pazienti pone il problema di chi debba essere sottoposto ad intervento. Per dare una risposta adeguata si dovrebbero conoscere i danni provocati sull’organismo da una protratta esposizione all’ormone paratiroideo. In realtà una risposta a questa domanda non è ancora stata fornita, anche perché è probabile che la risposta al cronico incremento del PTH sia del tutto individuale. Si è visto, ad esempio, che gli iperparatiroidei possono presentare una marcata osteoporosi, tuttavia il follow-up per oltre 10 anni di pazienti non trattati chirurgicamente non mostra rilevanti modificazioni della massa ossea. Lo stesso si può affermare per quanto concerne i parametri biochimici: la calcemia, la fosforemia e gli indici di turnover scheletrico tendono a rimanere stabili nel tempo. Vi può essere un peggioramento della funzione renale, ma esso avviene in maniera così lenta che, spesso, è difficile distinguerlo dal normale deterioramento legato all’avanzare dell’età. Accanto a questi fatti, che sembrerebbero controindicare un intervento nei pazienti asintomatici, sta la constatazione che la paratiroidectomia rappresenta un intervento definitivo, il paziente, cioè, guarisce definitivamente nella stragrande maggioranza dei casi e, che, in presenza di osteoporosi, il recupero di massa ossea è significativo. Inoltre, spesso, i pazienti iperparatiroidei presentano una sintomatologia piuttosto aspecifica, caratterizzata da astenia, sensazione di malessere generale, inappetenza, che scompare una volta normalizzata la calcemia.

Terapia medica dell’iperparatiroidismo primario
Fino ai primo anni 2000 la terapia medica dell’iperparatiroidismo, in pazienti che non potevano essere operati o che presentano recidive della malattia, mirava essenzialmente a conservare la massa scheletrica o ad adottare provvedimenti di carattere generale per impedire la formazione di calcoli delle vie urinarie.
Nelle donne in postmenopausa, la terapia estrogenica sostitutiva ad alte dosi (1,25 mg di estrogeni coniugati o 30-50 mcg di etinil-estradiolo) è in grado di ridurre la calcemia di 0,5-1 mg/dL, grazie alla sua azione di inibizione del riassorbimento osseo. L’azione favorevole degli estrogeni è evidente se si pensa che l’osteoporosi da iperparatiroidismo è praticamente inesistente nelle donne in premenopausa. I bisfosfonati possiedono un’azione ancora più accentuata in questo senso: infatti, grazie alla loro potente azione di inibizione del riassorbimento osseo, riducono la calcemia e stimolano ulteriormente la secrezione paratiroidea, cosicché, nel corso di trattamenti di questo tipo, i livelli sierici di PTH aumentano anche del 50-100%.

Nell’ultimo decennio sono stati introdotti, nella terapia dell’iperparatiroidismo primario, gli agenti calciomimetici. Essi erano in precedenza stati utilizzati solo nella terapia dell’iperparatiroidismo secondario ad insufficienza renale o nei rari casi di carcinoma delle paratiroidi. L’utilizzo di tali farmaci nell’iperparatiroidismo primario è relativamente recente. I calciomimetici, di cui il Cinacalcet è l’unico in commercio in Italia, riducono la calcemia e, in minor misura i livelli sierici di PTH. Essi agiscono legandosi al recettore del calcio presente nelle cellule principali delle paratiroidi non solo attivando direttamente il recettore e quindi riducendo la secrezione di PTH, ma anche indirettamente, aumentando la sensibilità del CaR al calcio extracellulare. La normalizzazione della calcemia avviene già nei primi giorni di somministrazione ed abitualmente una compressa da 30 mg x 2 al dì è sufficiente ad ottenere tale risultato. Solo raramente è necessario aumentare la dose fino 60 o 90 mg x 2 o 3 volte al giorno. La riduzione del PTH è massima dopo 2-4 ore dalla somministrazione di cinacalcet, ma solo nel 25% dei casi si raggiunge una stabile normalizzazione dei livelli sierici dell’ormone. La calciuria delle 24 ore non varia in maniera significativa nei pazienti iperparatiroidei trattati con Cinacalcet. Tale mancata riduzione può essere spiegata tenendo conto del fatto che i reni possiedono recettori per il PTH e per il Calcio (CaR): il PTH determina un aumento del riassorbimento tubulare del calcio, mentre la stimolazione dei CaRs aumenta l’escrezione renale del calcio. L’utilizzo dei calcimimetici quindi, riducendo i livelli sierici di PTH del 25-30%, riduce il riassorbimento tubulare del calcio e aumenta la sua escrezione renale. Nello stesso tempo, la calciuria è aumentata per stimolazione diretta dei CaRs. nei pazienti con iperparattiroidismo, la calciuria è aumentata, nonostante l’azione del PTH sia di stimolo al riassorbimento tubulare, semplicemente perché aumenta il carico filtrato. La riduzione dei livelli calcemici riduce il carico filtrato, ma la conseguente riduzione della calciuria viene contrastata dall’azione calciurica dovuta alla riduzione del PTH e alla stimolazione diretta dei CaRs, per cui, in ultima analisi, non si modifica l’escrezione giornaliera di calcio.