Ipercalcemia

Per ipercalcemia si intende una concentrazione sierica di calcio superiore a 10.5 mg/dl o a 2.65 mmol/L. Le ipercalcemie si distinguono in vere, quando è aumentata la quota di calcio ionizzata, la sola biologicamente attiva, o false, quando è aumentata la sola quota totale, ma la calcemia ionizzata è normale. Questo avviene per aumento della quota proteica (albumine) che lega il calcio.

Cause
Le più comuni causa di ipercalcemia sono rappresentate da:
Iperparatiroidismo primario
Ipercalcemia neoplastica
Sarcoidosi e altre malattie granulomatose
Altre endocrinopatie
Diuretici tiazidici
Intossicazione da vitamina D e vitamina A
Sindrome da intossicazione di latte e alcali
Altre cause

Iperparatiroidismo primario
Patologia delle ghiandole paratiroidi caratterizzata da eccessiva secrezione di ormone paratiroideo (PTH) dovuta a
singolo adenoma (80%)
iperplasia primitiva (15%)
carcinoma (1 – 2%)
L’ipercalcemia nell’iperparatiroidismo è causata da
aumentato riassorbimento osseo
aumentato riassorbimento tubulare renale di calcio
aumentato assorbimento intestinale di calcio

Per la trattazione completa si rimanda al capitolo apposito.

Ipercalcemia neoplastica
L’ipercalcemia associata a neoplasie maligne è la seconda causa di ipercalcemia, con un’incidenza di 15 casi per 100.000 abitanti per anno. Essa corrisponde a circa la metà dell’incidenza dell’iperparatiroidismo primario.
Nei pazienti ospedalizzati, invece, l’ipercalcemia neoplastica rappresenta la causa più frequente di ipercalcemia.
L’ipercalcemia si associa frequentemente a
carcinoma a cellule squamose (polmone, cute, collo, ecc.)
– carcinoma della mammella
– carcinoma del fegato, del pancreas, della vescica e della prostata
– carcinoma del rene
– tumori ematologici (numerosi)

Nell’ipercalcemia tumorale vanno considerati tre meccanismo patogenetici

  1. Ipercalcemia associata a metastasi osteolitiche
    Il meccanismo di produzione dell’ipercalcemia è rappresentato dalla secrezione, da parte delle cellule neoplastiche che invadono l’osso, di fattori umorali che agiscono localmente stimolando l’attività osteoclastica. Il cancro della mammella, che metastatizza l’osso nel 25% dei casi, è quello che più frequentemente si associa ad ipercalcemia.
  2. Ipercalcemia neoplastica di tipo umorale (HHM)
    Le metastasi ossee sono assenti o così modeste da non poter determinare, da sole, ipercalcemia. Essa è dovuta alla secrezione di fattori umorali da parte della neoplasia che con meccanismo di tipo endocrino inducono
    incremento del riassorbimento osseo
    – riduzione dell’escrezione renale del calcio
    – aumento dell’escrezione renale del fosfato

    Il fattore principale responsabile delle HHM è il PTHrp (PTH realated protein)
    Il PTHrp è strutturalmente simile all’ormone paratiroideo solo nella parte biologicamente attiva e svolge azioni simili su osso, rene e altri tessuti. Il riscontro di valori elevati di PTHrp in pazienti con ipercalcemia è indicativo di neoplasia.
  3. Ipercalcemia associata a iperproduzione di 1,25 (OH)2D
    Si tratta di rari linfomi in grado di sintetizzare la forma attiva della vitamina D.
    Nei tumori della serie ematica, l’ipercalcemia si associa a lesioni osteolitiche. Va ricordato soprattutto il mieloma multiplo, in cui si ha ipercalcemia (in oltre un terzo dei casi) e diffuso interessamento osteolitico dello scheletro, spesso complicato da fratture spontanee.
    Le ossa maggiormente colpite sono le vertebre (nel mieloma il peduncolo non è quasi mai interessato, mentre può esserlo nelle metastasi da carcinoma), il cranio, le coste e le ossa lunghe prossimali.
    Le cellule mielomatose secernono particolari citochine (interleuchina 1, TNF alfa e TNF beta) che, attraverso l’attivazione osteoclastica, aumentano il riassorbimento osseo e causano ipercalcemia.

Sarcoidosi e altre malattie granulomatose
La sarcoidosi si associa, in circa il 10% dei pazienti, ad ipercalcemia; essa è di lieve entità nella maggior parte dei pazienti ma, in un numero limitato di casi, può presentarsi in forma grave e associarsi a calcificazioni metastatiche, nefrocalcinosi ed insufficienza renale.
Nella sarcoidosi la patogenesi dell’ipercalcemia è riconducibile ad aumentata produzione di 1,25(OH)2D da parte dei macrofagi del tessuto patologico. Essi contengono una particolare 1alfa-idrossilasi, diversa da quella renale, prodotta in concentrazioni elevate dalle cellule infiammatorie del polmone sarcoidotico; essa è inibita dai glucocorticoidi, è insensibile al PTH e viene stimolata da una particolare linfochina (gamma-interferone).
Nella sarcoidosi, l’ipercalcemia e l’ipercalciuria sono dovute, soprattutto, ad aumentato assorbimento intestinale di calcio indotto dagli elevati livelli di 1,25(OH)2D e, in parte, anche ad aumentato riassorbimento osseo.
La calcemia può mantenersi per molto tempo nei limiti di norma, grazie ad una aumentata escrezione di calcio con le urine, ossia fino a quando i reni sono in grado di far fronte all’aumento del carico filtrato.
Si deve prendere in considerazione la diagnosi di sarcoidosi in quei pazienti che presentano ipercalcemia e bassi livelli di PTH.
Il riscontro di livelli elevati di 1,25(OH)2D che, come il PTH, dovrebbero essere, invece, soppressi dall’ipercalcemia, depone a favore della diagnosi di sarcoidosi.
Gli steroidi (40 mg di idrocortisone tre volte al giorno per 10 giorni) determinano, nella maggior parte dei pazienti, la pronta diminuzione della calcemia e della calciuria, che rientrano nella norma in pochi giorni.
Sembra che anche la clorochina e il ketoconazolo, con un meccanismo ancora non pienamente conosciuto, ma che, probabilmente, coinvolge il citocromo P 450, siano in grado di ridurre la calcemia riducendo la sintesi di 1,25(OH)2D.
In circa il 30% dei pazienti con tubercolosi polmonare in fase attiva è riscontrabile una lieve ipercalcemia come pure, sebbene più raramente, in alcune altre malattie granulomatose (coccidiomicosi, berilliosi, istoplasmosi, granulomatosi eosinofila polmonare, lebbra).

Altre endocrinopatie
Tireotossicosi
Nei pazienti con tireotossicosi si può riscontrare
lieve ipercalcemia
fosforemia ai limiti superiori della norma
aumento della fosfatasi alcalina ossea
aumento dell’osteocalcina
riduzione dei livelli di PTH e di 1,25(OH)2D
per stimolazione del riassorbimento osseo da parte dell’ormone tiroideo, con conseguente osteoporosi al alto turnover.

Insufficienza surrenalica
Nei pazienti con insufficienza surrenalica può presentarsi, durante le crisi addisoniane, un’ipercalcemia che risponde prontamente all’idratazione e agli steroidi. Il meccanismo fisiopatologico non è stato ancora chiarito; in molti casi l’ipercalcemia è semplicemente dovuta all’emoconcentrazione con aumento dell’albuminemia. Recentemente, tuttavia, sono stati descritti casi di insufficienza corticosurrenalica con aumento del calcio ionizzato e riduzione del PTH e del calcitriolo, ma il meccanismo per cui tali alterazioni si verificano è ancora ignoto.

Feocromocitoma
Nei pazienti con feocromocitoma può riscontrarsi un’ipercalcemia secondaria alla produzione di PTHrp da parte del tumore; l’ipercalcemia è per lo più espressione della sindrome MEN 2a, ma occasionalmente la si può riscontrare anche nei casi di feocromocitoma isolato.

Vipomi
In circa il 40% dei VIPomi è presente ipercalcemia. Anche se il meccanismo non è ancora ben chiaro è probabile che il responsabile sia lo stesso peptide vasoattivo intestinale che, a concentrazioni elevate, è in grado di attivare il recettore del PTH/PTHrp.

Diuretici tiazidici
I diuretici tiazidici, il clortalidone, il metolazone e l’indapamide, aumentando il riassorbimento tubulare del calcio, possono determinare un aumento modesto e transitorio della calcemia talvolta rendendo evidente un iperparatiroidismo primario pre-esistente.
Infatti in molti pazienti nei quali il trattamento con tiazidici provoca un’ipercalcemia stabile è presente un iperparatiroidismo primario.

Intossicazione da vitamina D
Il metabolita attivo della vitamina D [1,25(OH)2D3] determina un aumento dell’assorbimento intestinale di calcio.
Il fabbisogno giornaliero di vitamina D è di 400 UI. Dosi eccessive (almeno 50.000 UI/die) di vitamina D3 (Colecalciferolo), di vitamina D2 (Ergocalciferolo), dei suoi metaboliti 25(OH)D (Calcidiolo) o di analoghi sintetici (1alfa-idrossivitamina D e diidrotachisterolo), utilizzati nella terapia dell’osteoporosi, dell’ipoparatiroidismo, del malassorbimento intestinale, ecc., possono provocare ipercalcemia e importante ipercalciuria con urolitiasi calcica. L’ipercalcemia è probabilmente dovuta all’effetto diretto della 25-idrossivitamina D, nonostante l’affinità per il recettore sia inferiore di circa 1000 volte a quella dell’1,25(OH)2D. Per questo motivo, nei casi di intossicazione di vitamina D, quasi mai si osservano evidenti modificazioni della concentrazione sierica di calcitriolo, mentre è frequente il riscontro di un aumento, pari a 5 – 10 volte la norma, del calcidiolo [25OHD].
La terapia, nei casi particolarmente gravi e sintomatici, si basa sulla sospensione della vitamina D e sulla somministrazione di corticosteroidi.
Il tempo necessario perché l’ipercalcemia da sovradosaggio di vitamina D o dei suoi metaboliti si risolva, dipende dall’emivita del farmaco impiegato.

Intossicazione da vitamina A
La vitamina A stimola il riassorbimento osseo e quindi può dare, in caso di sovradosaggio, ipercalcemia mentre la fosforemia resta normale.
Ipercalcemia è stata osservata anche in ragazzi curati per l’acne con dosi elevate di analoghi della vitamina A.
La dose giornaliera è di 3000 UI nei ragazzi e di 5000 UI negli adulti; dosi 10 volte superiori possono provocare ipercalcemia.
La sintomatologia da intossicazione di vitamina A è caratterizzata da
dolore osseo
dermatite desquamativa pruriginosa
cheilite
glossite
stanchezza
cefalea
anoressia
epatite
Radiograficamente possono osservarsi alterazioni scheletriche quali calcificazioni sottoperiostee e areole di rarefazione ossea.
Ipercalcemia, sintomatologia e alterazioni scheletriche regrediscono rapidamente alla sospensione della vitamina. Nei casi gravi di ipercalcemia si possono utilizzare corticosteroidi.

Sindrome da intossicazione da latte e alcali (Milk Alkali Syndrome)
La sindrome da intossicazione da latte, oggi molto rara, caratterizzata da ipercalcemia, alcalosi e insufficienza renale, è stata descritta in pazienti con ulcera peptica che assumevano elevate quantità di latte quando questo rappresentava la terapia di elezione di tale patologia.

Altre cause
immobilizzazione
L’immobilizzazione prolungata si associa ad ipercalciuria, ipercalcemia e perdita di massa ossea che può essere rapida e molto estesa.
Si ritiene che, durante l’immobilizzazione, l’ipercalcemia si verifichi quando il rene diviene incapace di espellere la grande quantità di calcio filtrato proveniente dal riassorbimento scheletrico.
Nei pazienti immobilizzati, soprattutto giovani con danno spinale, gli indici bioumorali relativi al metabolismo minerale possono mostrare
ipercalciuria (importante)
– ipercalcemia
– fosforemia normale o aumentata
– PTH e 1,25(OH)2D soppressi

Efficace sembra essere il trattamento con bisfosfonati dell’ultima generazione. Sia la calcemia che la calciuria si normalizzano, inoltre, con la ripresa dell’attività fisica.

Insufficienza renale acuta
Spesso, in presenza di radbomiolisi e insufficienza renale acuta, compare una modesta ipercalcemia che si risolve, di solito, spontaneamente in alcune settimane.
Il suo meccanismo patogenetico non è stato ancora chiarito.

Ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna
L’ipercalcemia ipocalciurica familiare benigna è una malattia genetica trasmessa come carattere autosomico dominante e caratterizzata, sul piano laboratoristico, da lieve ipercalcemia e ipocalciuria relativa, se riferita all’ipercalcemia.
I pazienti affetti da questa patologia sono abitualmente asintomatici e la diagnosi viene fatta in base al riscontro occasionale delle caratteristiche bioumorali descritte.
E’ stata, inoltre, documentata un’aumentata incidenza di colelitiasi, diabete mellito e infarto del miocardio.
Il PTH è abitualmente nella norma, ma nel 10% dei casi può essere lievemente aumentato. In questi casi si può evidenziare una modesta iperplasia delle paratiroidi. L’alterazione genetica è a carico del braccio lungo del cromosoma 3 ma, in alcuni ceppi familiari, sono state descritte alterazioni a carico del braccio corto e lungo del cromosoma 19. Mutazioni somatiche del sensore del calcio potrebbero teoricamente determinare iperparatiroidismo primitivo isolato, ma tali mutazioni sembrano essere estremamente rare. Parimenti, nonostante la presenza nella MEN 2 di una iperplasia delle paratiroidi, la mutazione RET, che causa la MEN 2, è piuttosto rara nei tumori sporadici delle paratiroidi.
Il difetto fisiopatologico è caratterizzato da un’alterazione del recettore del calcio delle cellule paratiroidee (CASR) che riconosce, come causa, una mutazione inattivante di un allele del sensore paratiroideo per il calcio. Questo determina uno spostamento a destra del set-point delle paratiroidi, maggiore di quello osservato nei comuni adenomi paratiroidei.
Il riassorbimento tubulare del calcio è nettamente aumentato e tale resta anche dopo paratiroidectomia totale, suggerendo che l’alterazione genetica non interessa esclusivamente le paratiroidi, ma anche il nefrone.
A causa del modesto grado di ipercalcemia non è, abitualmente, indicato l’intervento di paratiroidectomia subtotale che, tra l’altro, ridurrebbe solo transitoriamente l’ipercalcemia. L’intervento di paratiroidectomia totale può essere invece necessario in caso di ipercalcemia al di sopra dei 14 mg/dl, di disturbi collegati all’ipercalcemia (pancreatiti recidivanti) e nei neonati che presentano un iperparatiroidismo severo.

Ipercalcemia da litio
Il carbonato di litio, usato come farmaco antidepressivo, alla dose di 900-1500 mg/die determina ipercalcemia in circa il 5% dei pazienti che lo assumono cronicamente.
Il meccanismo patogenetico alla base dell’effetto ipercalcemizzante risiede in uno spostamento a destra del set-point paratiroideo per il calcio; il litio, in altre parole, determina un’incapacità del calcio a sopprimere la secrezione paratiroidea, probabilmente agendo sul sistema calcio-calcium sensing receptor. L’ipercalcemia si risolve nel giro di pochi giorni alla sospensione della terapia con il litio.

TERAPIA DELL’IPERCALCEMIA

Fase Acuta
1) Il primo, indispensabile approccio terapeutico all’ipercalcemia è rappresentato dalla correzione dello stato di disidratazione del paziente con infusione endovenosa di soluzione fisiologica. La diuresi salina indotta dalla soluzione fisiologica ha lo scopo di stimolare l’escrezione di calcio, una volta ripristinato il volume del liquido extracellulare. Si inizia con una infusione di 300-500 ml/ora per 2-4 ore, e si prosegue ad una velocità inferiore (100 – 200 ml/ora) fino a raggiungere i 4-5 litri nelle prime 24 ore. Tale provvedimento è, in genere, sufficiente a normalizzare la funzione renale spesso deficitaria. L’ipercalcemia riduce, infatti, la capacità di concentrazione del rene, causando poliuria, e diminuisce al tempo stesso il senso della sete, contribuendo ad aggravare lo stato di disidratazione. Particolare attenzione va posta nei pazienti cardiopatici per il pericolo di scompenso cardiaco congestizio, in quanto la rapida espansione del volume può aggravare lo scompenso.
2) Dopo avere ottenuto la normalizzazione della funzione renale, è opportuno somministrare diuretici dell’ansa (furosemide alla dose di 20 – 100 mg in 2 -4 somministrazioni al dì) per stimolare la diuresi salina. La maggior parte del calcio filtrato è riassorbita a livello del tubulo prossimale insieme al cloruro di sodio; la stimolazione di una diuresi salina consente di aumentare notevolmente l’escrezione di calcio. Va tenuto presente che la diuresi salina, se praticata in eccesso, può causare anche una perdita significativa di potassio e magnesio, per cui questi ioni vanno monitorati e, se necessario, ripristinati. Sia l’idratazione che la somministrazione di diuretici richiedono un attento monitoraggio della diuresi. Il paziente dovrebbe quindi essere cateterizzato e la diuresi controllata ogni 2-4 ore. E’ necessario evitare l’iperidratazione del paziente, specie quando si è in presenza di una insufficienza renale.

Fase Cronica
La terapia cronica va iniziata subito, perché la maggior parte dei farmaci impiega da 2 a 5 giorni prima di raggiungere la massima efficacia.
Il farmaco di prima scelta è il pamidronato di sodio, bisfosfonato che agisce inibendo il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. La dose iniziale è di 60-90 mg somministrati per infusione endovenosa in 4-24 ore. In oltre il 90% dei casi di ipercalcemia associata a tumori maligni la calcemia si normalizza dopo un’infusione di 90 mg di pamidronato. Il nadir della calcemia compare dopo 4-5 giorni dall’infusione e l’effetto ipocalcemico può persistere per 1-6 settimane, dopodiché può essere necessario ripetere il trattamento.
Nel 20% dei pazienti sono presenti febbre e mialgie e in circa il 15% si osserva un lieve aumento della creatininemia (=> 0,5 mg/dL).
Il pamidronato va usato con prudenza e a dosi ridotte se la creatininemia è > 2,5 mg/dL.
Anche il clodronato è utilizzato con vantaggio nel trattamento dell’ipercalcemia. La dose abituale è di 300 mg al giorno in 100 – 250 ml di soluzione fisiologica per infusione endovenosa lenta per 5 giorni consecutivi. E’ stata anche proposta la somministrazione, una tantum, di 1500 mg di clodronato diluiti in 500 ml di soluzione fisiologica.
Anche per via orale il clodronato si è dimostrato efficace nel ridurre i livelli calcemici, ma, a causa della bassa potenza del farmaco, le dosi necessarie per ottenere tale effetto oscillano da 1600 a 3200 mg al giorno, continuativamente.
Nei pazienti con ipercalcemia grave e insufficienza renale che non possono essere adeguatamente reidratati, si può ricorrere per qualche giorno, fino a quando si manifesta l’effetto dei bisfosfonati, all’uso della calcitonina sintetica di salmone che può essere somministrata sottocute alla dose di 4-8 IU/kg ogni 12 ore. La calcitonina è utile se impiegata per brevi periodi; la maggior parte dei pazienti sviluppa una resistenza all’ormone entro pochi giorni rendendolo inefficace per trattamenti prolungati.
Altri farmaci antiriassorbitori disponibili per il trattamento dell’ipercalcemia, ma attualmente poco usati perché meno efficaci del pamidronato, sono l’etidronato di sodio ed il nitrato di gallio; entrambi richiedono ripetute somministrazioni endovenose per 3-5 giorni.
La somministrazione di glucocorticoidi rappresenta il trattamento di prima scelta nelle ipercalcemie sostenute da mieloma multiplo, linfoma, sarcoidosi. Possono essere impiegati anche in alcuni casi di ipercalcemia da cancro della mammella, ma di solito sono inefficaci nel trattamento dell’ipercalcemia da tumori solidi.